14. Antikoagulansbehandling

Revideret af DCS’ Trombokardiologi arbejdsgruppe

Kapitlet er i NBV 2017 ændret: kapitlet er reduceret i omfang og opdateret vedr. edoxaban.
Afsnit om
farmakologisk tromboseprofylakse til medicinske patienter udgår.

 

14.1 Peroral antikoagulansbehandling med vitamin-K-antagonister (VKA)
14.2 Peroral antikoagulansbehandling med NOAKs (Non-vitamin-K antagonist Orale AntiKoagulantia)
14.3 Antikoagulansbehandling til patienter med cancer


Indledning

Dette kapitel omhandler behandling med perorale antikoagulantia, som er inddelt i separate afsnit om vitamin-K-antagonister (VKA), non-vitamin K antagonist orale antikoagulantia (NOAK): dabigatran etexilat, rivaroxaban, apixaban og edoxaban samt antikoagulans(AK)behandling til patienter med cancer.

Indikationer for antikoagulansbehandling

Patienter med mekaniske hjerteklapper, patienter med moderat eller svær mitralstenose og patienter med svær nyreinsufficiens (kreatinin clearance(alternativt eGFR) < 15 mL/min) SKAL behandles med VKA i stedet for NOAK.

Ablationsbehandling af atrieflimren foretages som hovedregel ikke under behandling med NOAK pga. manglende viden om effekt og risiko for disse farmaka i forbindelse med ablation.

Patienter med atrieflimren/flagren eller venøs tromboemboli (VTE) kan behandles med enten VKA eller NOAK. Her skal således vælges, hvilken behandling, som vil være mest hensigtsmæssig for den enkelte patient.

Patienter med cancer behandles primært med vægtbaseret lavmolekylært heparin (LMH).

 

Overvejelser i forbindelse med valg af peroral AK-behandling

I forhold til valget mellem VKA og NOAK anbefales det at vurdere følgende, før det besluttes, hvilket lægemiddel der vælges:

  • Den behandlingsansvarlige kliniks gennemsnitlige behandlingskvalitet defineret ved dokumenteret minimumtid i terapeutisk interval (TTI) ≥70% ved anvendelse af VKA-behandling (gerne selvstyret):
  • Den enkelte patient, der overvejes sat i VKA-behandling skal forventes at kunne opnå TTI ≥70%, hvilket eventuelt kan vurderes med SAMe-TT2R2 score ≤ 2, se fx http://www.rcpe.ac.uk/resources/tools/same-tt2r2.html
  • Hyppig blodprøvetagning og patientens mulighed for kontakt med behandler
  • Patientens medikament-specifikke interaktionspotentialer (www.interaktionsdatabasen.dk)
  • Bivirkningsprofil for de enkelte orale antikoagulantia i forhold til den konkrete patient
  • Nyrefunktion (vurderes mest optimalt ved bestemmelse af creatininclearance, eGFR kan overvurdere nyrefunktionen)
  • Leverfunktion
  • Alder
  • Ko-morbiditet
  • Patientens forventede adhærens

NOAK og warfarin er ligeværdige ift. beskyttelse mod kardioembolisk iskæmisk apopleksi ved atrieflimren samt ved behandling af venøs tromboemboli. Ved AFLI bør NOAK foretrækkes fremfor VKA, såfremt der ikke er kontraindikationer mod NOAK. NOAK reducerer risikoen for alvorlige intrakranielle blødninger sammenlignet med warfarin, hvorimod risikoen for gastrointestinale blødninger øges ved behandling med standarddosis NOAK, når der vælges dabigatran, rivaroxaban eller edoxaban.Valg af NOAK er især en fordel ved kort behandlingsvarighed (<6 mdr.). Beslutning om lægemiddelvalg bør ske efter en samlet individuel vurdering af ovennævnte forhold og træffes af læge og patient i fællesskab.

En velreguleret AK-behandling med warfarin bør ikke ændres, medmindre patienten har et ønske herom.


14.1. Peroral antikoagulansbehandling med vitamin-K-antagonister (VKA)

14.1.1 Indikation
14.1.2 Terapeutisk niveau og behandlingsvarighed
14.1.3 Farmakologiske aspekter
14.1.4 Kontraindikationer
14.1.5 Indledning af VKA-behandling
14.1.6 Vedligeholdelsesbehandling
14.1.7 Svært regulerbar VKA-behandling
14.1.8 INR udenfor terapeutisk niveau og blødning
14.1.9 Interaktioner
14.1.10 Kombination med andre antitrombotika
14.1.11 Perioperativ håndtering af patienter i VKA-behandling
14.1.12 Ablation af patienter med atrieflimren/flagren


14.1.1 Indikation

Atrieflimren/atrieflagren:

  • Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli ved atrieflimren med indikation for AK behandling vurderet ved CHA2DS2-VASc-score. (Se kap 15 Atrieflimren og atrieflagren).
  • Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli ved atrieflimren i forbindelse med DC konvertering af atrieflimren/flagren med varighed > 48 timer; behandling i terapeutisk interval i minimum 3 uger før og 4 uger efter. Kan ligeledes anvendes ved TEE-guidet DC konvertering (Se kap 16 Kardiovertering af atrieflimren/flagren).
  • Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli ved atrieflimren før og efter radiofrekvensablation (Se afsnit 14.1.12)

Venøs tromboemboli

  • Behandling af DVT og LE (gælder ikke ved cancer)
  • Forebyggelse af recidiverende DVT og LE

Se Kapitel 12: Lungeemboli og dyb venetrombose.

Øvrige indikationer

14.1.2 Terapeutisk INR-niveau og behandlingsvarighed

Behandlingsintensiteten måles som protrombintid og udtrykkes som INR (International Normalized Ratio).

Tabel 14.1 Terapeutisk INR-niveau og behandlingsvarighed

Indikation

INR-niveau

Behandlingsvarighed

DVT/LE – uprovokeret (1)
DVT/LE med temporær risikofaktor (2)
DVT/LE med trombofili (3), permanente
risikofaktorer og/eller livstruende LE

2,0-3,0

6 måneder
3 måneder
Langtidsbehandling (4)

Recidiv af DVT eller LE

2,0-3,0

Min. 12 måneder, oftest langtidsbehandling (4)

Atrieflimren og atrieflagren

2,0-3,0

Langtidsbehandling (5)

Post-AMI (nedsat EF og
intrakavitære tromber)

2,0-3,0

Min. 3 måneder

Mekanisk mitralklap

2,5-3,5

Livslang; supplerende
livslang ASA (6)

Mekanisk aortaklap

2,0-3,0

Livslang; evt. supplerende
livslang ASA (6)

(1) Uprovokeret DVT og LE (uden udløsende faktor og uden svær trombofili, cancer eller anden permanent risikofaktor).

(2) Temporære risikofaktorer er fx kirurgi, traumer og immobilisation.

(3) Trombofili medførende høj risiko for trombose: antitrombinmangel, Protein C mangel, Protein S mangel, homozygot faktor V Leiden mutation, kombination af trombofili-risikofaktorer, kronisk antifosfolipid syndrom.

(4) Patienter med permanente risikofaktorer og tilstedeværelse af trombofili med høj risiko anbefales behandlet i minimum 12 måneder. Bør konfereres med trombosecenter - se afsnit 12.1.8 under Lungeemboli og DVT.

(5) Behandlingskvalitet og indikation revurderes regelmæssigt (årligt). Se i øvrigt Kapitel 15: Atrieflimren og atrieflagren.

(6) ESC’s guideline om Hjerteklapsygdom (2012) anbefaler kombinationsbehandling med lavdosis ASA (fx 75 mg dgl.) til patienter med betydende koronar-, cerebrovaskulær- eller perifer atherosklerose. Desuden til patienter som foruden mekanisk aorta- og/eller mitralklapprotese også har atrieflimren og til patienter med tromboembolisk komplikation trods relevant INR-niveau. European Association of Cardio-Thoracic Surgery’s guideline (2008) anbefaler supplerende lavdosis ASA til alle klapopererede med mekanisk klap. ASA indikationen er vurderet i ”Trombokardiologi-rapporten” fra DCS 2012. Se i øvrigt Kapitel 6: Hjerteklapsygdom, afsnit 6.8: AK-behandling og klapproteser.

14.1.3 Farmakologiske aspekter

I Danmark er warfarin og phenprocoumon de to indregistrerede præparater til VKA-behandling. Warfarin foretrækkes generelt på grund af bedre dokumentation og kortere halveringstid. Den kortere halveringstid er en fordel ved indledning af behandling, behandlingspause, komplikationer som blødning og ved interaktion med andre lægemidler.

Tabel 14.2 Perorale vitamin K-antagonister

 

Warfarin

Phenprocoumon

Maksimal effekt efter indtagelse

36-72 timer

48-72 timer

Plasmahalveringstid (T½)

1-2 døgn (36 timer)

6-8 døgn (168 timer)

Vedligeholdelsesdosis (spredning)

5 mg/dag
(1-20 mg/dag)

3 mg/dag
(0,5-10 mg/dag)

Ny steady-state efter ændret
dosis eller tillæg af
interfererende lægemiddel

7 dage

28 dage

Udskilles i modermælk

-

+

Ved amning skal warfarin anvendes.

14.1.4 Kontraindikationer

  • Aktiv blødning
  • Nylig (ca 4 uger) cerebral blødning (indikation drøftes med neurolog)
  • Nyligt (ca. 3 måneder) ulcus ventriculi eller duodeni er en relativ kontraindikation. Ved påvist ulcus med eller uden blødning foreslås velindiceret AK behandling iværksat/genoptaget, når blødningen er under kontrol, patientens tilstand stabil og relevant ulcusbehandling (PPI) iværksat.
  • Udtalt leverinsufficiens (dabigatran er kontraindiceret ved levercirrose. Faktor Xa-hæmmere kan anvendes ved Child-Pugh A og B, men er kontraindiceret ved Child-Pugh C levercirrose)
  • Ukontrollabel hypertension (ofte anvendes en grænse på systolisk BT på 160 mmHg)
  • Hæmorragisk diatese fx pga svær trombocytopeni eller koagulationsforstyrrelse
  • Graviditet (specielt 1. trimester). Konfereres med Trombosecenter.

14.1.5 Indledning af VKA-behandling

Før behandlingsstart:

  • Vurdér i særdeleshed indikationen, kontraindikationer, forventet patientadhærans.
  • Mål hgb, trombocyttal, international normalized ratio (INR), serum kreatinin og levertal.
  • Informer patienten grundigt, tilrettelæg behandlingskontrol, udlever patientkort, opret INR-skema.
  • Ved aktuel tromboembolisk sygdom uanset type indledes behandlingen altid under dække af heparin, oftest lavmolekylært heparin i terapeutiske doser.

Behandlingen indledes med:

  • Warfarin: Formodet vedligeholdelsesdosis, typisk 5 mg/dag, dog lavere for ældre patienter
  • Phenprocoumon: Formodet vedligeholdelsesdosis, typisk 3 mg/dag, dog lavere for ældre patienter

Efter behandlingsstart måles INR på dag 5 dvs. efter 4 doser. Dette kan dog afviges, fx afhængig af patientens alder, øvrig medicinering og komorbiditet. Næste kontrol foretages afhængig af det målte INR-niveau.

Medicinen doseres om aftenen.

Behandling af børn og gravide er en specialistopgave og omtales ikke yderligere i dette kapitel.

14.1.6 Vedligeholdelsesbehandling

En god og sikker VKA-behandling forudsætter en omhyggelig behandlingskontrol, som omfatter:

  • Bestemmelse af INR og vurdering af om INR er i niveau.
  • Årlig klinisk patientkontrol (adhærens, risikofaktorer, bivirkninger, komplikationer vurderes, behandlingsindikationen revurderes).

Hyppighed af INR målinger:

Generelt bør INR kontrolleres tæt ved indledning af behandling, indtil man har fundet den korrekte vedligeholdelsesdosis. Herefter kan intervallet mellem INR målinger øges langsomt. Ved stabil langtidsbehandling kan intervallet mellem INR målinger øges til maksimalt 4 ugers interval.

Dosisændring: Der er biologisk variation på serielle INR værdier fra patienter i steady state VKA-behandling. Derfor kan der være ret store ændringer mellem to på hinanden følgende INR-værdier og er ændringen < 30% (i praksis mindre end 0,5 i INR-værdi) kan dosisændringer udelades, og resultatet af en ny INR-værdi efter ca. 1 uge afventes. Hyppige dosisændringer øger risikoen for, at INR bringes uden for terapeutisk interval. Man kan acceptere enkeltstående INR-værdier over terapeutisk interval op til 4,5.

Kontrol af behandling:

Det er vigtigt, at kvaliteten af VKA-behandlingen vurderes og dokumenteres løbende. Ud fra en nytte-risiko vurdering er kvalitetskravene til en højkvalitets VKA-behandling, at TTI mindst skal være 70%. Hvis TTI vedvarende ligger under 70% for den enkelte patient, bør der søges forklaring herpå (se afsnit 14.1.7) og evt. skift til NOAK kan overvejes ved atrieflimren og VTE.

Muligheder for styring af VKA behandling:

  • Praktiserende læge
  • Hospitalsafdeling
  • Shared Care
  • Højt specialiseret AK–center
  • Computerdosering
  • Selvtestning (PST)
  • Selvstyring (PSM)

14.1.7 Svært regulerbar VKA-behandling

Overvej følgende årsager:

  • Lægemiddelinteraktioner.
  • Øget følsomhed ved feber.
  • Meget øget og variabel indtagelse af K-vitamin holdige fødevarer (kål, broccoli, salat, spinat, jordbær etc.).
  • Indtagelse af ≥ 250 mikrogram K-vitamin nedsætter sensitiviteten for VKA
  • Fast indtagelse af > 100 mikrogram K-vitamin dagligt kan øge stabiliteten af VKA-behandlingen.
  • Alkohol.
  • Varierende adhærans.
  • Leverlidelse.
  • Fedtmalabsorption.
  • Ping-pong-effekt (optræder ved dosisændringer før ny steady state er indtrådt).
  • Stofskiftesygdomme (thyreotoksikose, myksødem).
  • Warfarinresistens

Overvej følgende tiltag:

  • Konferering med det lokale trombosecenter/AK-klinik
  • Selvtestning eller selvstyring.
  • Skift til et andet kumarin, oftest phenprocoumon
  • Skift til NOAK hvis patientens indikation for AK-behandling tillader dette.
  • Hos patienter med mekanisk hjerteklap anbefales selvstyret AK-behandling. Ved meget svær regulerbar behandling kan undtagelsesvist gives en fast daglig dosis (fx 5 mg warfarin dgl.). Bør konfereres med trombosecenter.
  • Drøftelse med specialiseret center mhp implantation af aurikelokkluder hos udvalgte patienter med atrieflimren.

14.1.8 INR uden for terapeutisk niveau og blødning

Større afvigelser i INR skal altid undersøges (medicininteraktion, feber, kostomlægning, fejldosering etc.), og evt. konfereres med Trombosecenter. Ved INR > 6 måles INR dagligt.

Ved INR < 1.8:

Hos patienter med høj tromboserisiko (se tabel 14.4), som under VKA-behandlingen får målt INR < 1,8 anbefales alternativ antitrombotisk behandling med LMH i terapeutiske doser, (se tabel 14.6) indtil INR igen er i niveau.

Høj INR uden blødning :

4,5 < INR < 10 :

  • Pause

INR > 10:

  • Overvej delvis revertering 1-3 mg phytomenadion peroralt (fx på en sukkerknald) eller i.v.


Høj INR med blødning:

Pauser behandling. Mulig blødningskilde efterspores.

  • Ved mindre blødning overvejes, afhængig af INR, at give 1-2,5 mg phytomenadion peroralt (fx på en sukkerknald) eller i.v.
  • Ved alvorlig blødning pauseres behandlingen og patienten indlægges akut. Overvej revertering med K-vitamin 1-5 mg p.o eller i.v. Frisk frosset plasma 10-30 ml/kg i forhold til INR. Hvis volumen ikke tåles da Protrombin Complex koncentrat (Octaplex®, dosering se fx www.dsth.dk/pdf/PRAB_2016_WEB.pdf)
  • Ved livstruende blødninger indlægges patienten akut med henblik på evt. i.v. indgift af phytomenadion (5-10 mg). Begyndende effekt efter 6 timer, max effekt 24-36 timer. Anvend Protrombin Complex koncentrat 50-2500 IE (10-25 IE/kg) i henhold til INR (dosering se www.dsth.dk/pdf/PRAB_2016_WEB.pdf. Søg evt råd hos Trombosecenter eller blødningsvagt.
  • VKA-behandlingen genoptages (eventuelt med INR lavt i terapeutisk interval) snarest under hensyntagen til blødningsrisikoen sammenholdt med risikoen for tromboemboli.

14.1.9 Interaktioner

Et stort antal lægemidler og naturpræparater/kosttilskud øger eller hæmmer virkningen af VKA (se evt. pro.medicin.dk og www.interaktionsdatabasen.dk)

Fra starttidspunktet af en ny behandling med interaktion og til fuld effekt af interaktionen ses en tidsforskydning, som er afhængig af VKA-behandlingens halveringstid. For warfarin ses fuld effekt af interaktionen ca. en uge efter og for phenprocoumon 3-4 uger efter. Se Kapitel 35: Farmaka og kardiovaskulære komplikationer, afsnit 35.6.3

14.1.10 Kombinationsbehandling med andre antitrombotika

Der er en øget risiko for blødningskomplikationer under kombinationsbehandling i forhold til VKA/NOAK-behandling givet som monoterapi.

Kombinationsbehandling med ASA og clopidogrel:

Ved indikation for tripleterapi med VKA, ASA og clopidogrel, er blødningsrisikoen betydeligt forhøjet, hvorfor der anbefales stram styring af INR lavt i terapeutisk niveau (således tilstræbes oftest 2.0-2.5) og så kort behandlingsvarighed som muligt. Varighed af tripleterapi efter akut koronart syndrom (AKS) og perkutan koronar intervention (PCI) må vurderes individuelt og helst i samråd med PCI-læge. For generelle anbefalinger se Kapitel 1, afsnit 1.6.8 og Kapitel 3, afsnit 3.6.1

Ved kliniske kontroller skærpes fokus på at erkende pågående blødning og blødningens årsag. Anvendelse af protonpumpe hæmmere anbefales altid ved tripleterapi, men også ved kombination af VKA/NOAK og én trombocythæmmer, hvis patienten har risikofaktorer for gastrointestinal blødning (fx alder > 65, tidligere ulcus, fast prednisolon behandling etc.).

Ticagrelor og prasugrel bør IKKE anvendes i kombination med VKA/NOAK behandling.

Patienter med tidligere apopleksi:

Ved indikation for peroral VKA/NOAK-behandling hos patienter med tidligere apopleksi i behandling med ASA og dipyridamol, seponeres dipyridamol og ASA. Behandling med NOAK foretrækkes fremfor VKA eller ASA hos patienter med atrieflimren og tidligere apopleksi. Kombination af VKA/NOAK og en trombocythæmmer til disse patienter frarådes. Ved nylig apopleksi (< 3 mdr) konfereres med neurolog.

14.1.11 Perioperativ håndtering af patienter i VKA-behandling

Ved operation eller invasive undersøgelser må VKA behandling oftest pauseres i nogle dage, så INR når subterapeutisk niveau. Herved nedsættes risikoen for blødningskomplikationer i forbindelse med indgrebet, men samtidig kan risikoen for tromboembolisk komplikation øges. Visse indgreb med lav procedurerelateret blødningsrisiko kan foretages under fortsat VKA-behandling med INR i terapeutisk niveau (se tabel 14.3). Heparinbridging skal kun anvendes til patienter med høj-risiko for trombose (se tabel 14.3). Anvendes heparin bridging til lav-risiko patienter medfører det øget blødnings- og tromboserisiko.

For en mere detaljeret beskrivelse henvises til:

1) Online applikation (Link: http://dsth.dk/bridging) der kan anvendes til bridging/pausering af patienter i peroral AK-behandling som skal gennemgå et operativt indgreb, og som kræver pause med den perorale AK-behandling og substitution med LMH. Applikationen omhandler al antitrombotisk medicin inkl. NOAK (se afsnit 14.2) og trombocytfunktionshæmmere. Den kan også downloades som App i App Store og Google Play.

2) Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery (www.escardio.org), se også Kapitel 24: Kardiel risikovurdering forud for ikke-hjerterelateret kirurgi

 

Tabel 14.3 Perioperativ regulering af antikoagulansbehandling med VKA

 

Lav blødningsrisiko ved indgrebet

  • Kataraktoperation
  • Mindre mundkirurgiske indgreb
  • Kutan kirurgi
  • Pacemakerimplantation
  • Radiofrekvensablation
  • Ledpunktur
  • TUR-P ved laserablation
  • Transrectal prostatabiopsi
  • Knoglemarvsbiopsi/aspiration
  • Endoskopiske lavrisikoprocedurer
  • Knæalloplastik i generel anæstæsi
  • Håndkirurgi
  • Simpelt CVK eller perifer iv adgang

Intermediær blødningsrisiko ved indgrebet

Indgreb hvor risikoen hverken er lav eller høj, f.eks.:

  • Angiografi
  • Laparoskopisk kirurgi
  • Åben colonkirurgi

Høj blødningsrisiko ved indgrebet

  • Neuroaksial blokade (NAB)
  • Neurokirurgi
  • Leverbiopsi og andre dybe biopsier med kanyle ≥1,2 mm
  • Bronkoskopi og transbronkial biopsi
  • Operation i rigt vaskulariseret eller inflammeret væv
  • Endoskopiske højrisikoprocedurer
  • Åben rectumkirurgi
  • Permanent CVK, tunneleret, indstik i v. subclavia

Patienter med stærkt øget blodproprisiko 

Mekaniske hjerteklapper:

  • Klapprotese + apopleksi eller systemisk emboli for < 6 mdr. siden
  • Mitralklapprotese
  • Ældre aortaklapprotese (kugleventil eller enkelt vippeskive)

 

Atrieflimren:

  • CHA2DS-VASc-score ≥5
  • Nylig apopleksi eller TCI (< 3 mdr.)

Venøs tromboemboli (VTE):

  • Nylig VTE (< 3 mdr.)
  • Recidiverende VTE

Indgrebet udføres med INR i terapeutisk niveau

Ingen heparin-bridging

Indgrebet udføres ved nedreguleret INR uden heparin-bridging:
Målværdi for INR 2,0. INR op til 2,5 accepteres.

Alternativt udføres indgrebet ved subterapeutisk INR og anvendelse af heparin-bridging som anført →

Pause med VKA, så INR falder til < 1,5.

LMWH fra 1 dag efter ophør med VKA og indtil 18-24 timer før indgrebet (NAB: 24 timer): Klexane 0,75 - 1 mg/kg x 2 dgl. eller Fragmin el. Innohep 75-100 IE/kg x 2 dgl.

LMWH genoptages 6-12 timer efter indgrebet i profylaktisk dosering: Klexane 40 mg x 1 dgl. eller Fragmin 5000 IE x 1 dgl. eller Innohep 4500 IE x 1 dgl.

Når der efter 2 eller flere dage er god hæmostase, gives LMWH i præoperativ dosering.

VKA kan genoptages i operationsdøgnet.

Patienter med let til moderat øget blodproprisiko

Øvrige patienter i VKA-behandling

Indgrebet udføres med INR i terapeutisk niveau

Ingen heparin-bridging 

Indgrebet udføres ved nedreguleret INR uden heparin-bridging: Mål for INR: 2,0.
INR op til 2,5 accepteres.

Pause med VKA, så INR falder til < 1,5.

Der gives LMWH i profylaksedosis startende 6-12 timer postoperativt, hvis tromboserisikoen ved indgrebet indicerer dette.

VKA kan genoptages i operationsdøgnet.

Præoperativt INR niveau

Acceptniveau for INR: ≤ 3,0

Marevanpause: 0-1 dag

 Acceptniveau for INR: ≤ 2,5

Marevanpause: 2-3 dage

Acceptniveau for INR: ≤ 1,5

Marevanpause: 3-5 dage

INR: International Normalised Ratio; VKA: Vitamin-K-antagonist; LMWH: Lavmolekylært heparin

For CHA2DS2-VASc scoren, som skal anvendes til vurdering af tromboembolirisikoen, se Kapitel 15: Atrieflimren og atrieflagren, tabel 15.2


14.1.12 Ablation af patienter med atrieflimren/flagren

Indtil mere evidens foreligger, foretages lungeveneisolation i Danmark udelukkende under VKA-behandling. Patienter skal være i VKA-behandling som minimum 3 uger forud for indgrebet (med INR ≥2 med ugentlige målinger) og 3 måneder efter ablationen er foretaget. NOAK kan undtagelsesvist være et alternativ til VKA-behandling, hvis der er klinisk tungtvejende argumenter mod behandling med VKA eller hvis patienten indgår i forskningsprojekt involverende behandling med NOAK. Vanligvis udføres TEE inden proceduren (≤48 timer før) mhp. udelukkelse af trombe i venstre atrium og aurikel. Livslang behandling anbefales til patienter med (CHA2DS2-VASc ≥ 1). Ablation af højresidig atrieflagren kan foretages under enten VKA- eller eventuelt NOAK-behandling (minimum 3 uger før og 3 måneder efter ablationen). Se kapitel 15: Atrieflimren og atrieflagren.


14.2 Peroral antikoagulansbehandling med NOAK

14.2.1 Indikationer
14.2.2 Kontraindikationer
14.2.3 Farmakologi
14.2.4 Dosering
14.2.5 Kontrol
14.2.6 Interaktioner
14.2.7 Bivirkninger
14.2.8 Blødning
14.2.9 Før og efter kirurgiske indgreb
14.2.10 Skift fra VKA til NOAK og omvendt
14.2.11 Initiering af NOAK-behandling hos patienter der får parenteral blodfortyndende behandling (fx heparin)
14.2.12 DC-konvertering

Non-vitamin K antagonist orale antikoagulantia (NOAKs)

Der er aktuelt 4 NOAKs til rådighed; dabigatran er en direkte trombinhæmmer, mens rivaroxaban, apixaban og edoxaban er indirekte faktor Xa hæmmere.

14.2.1 Indikationer

Atrieflimren/atrieflagren:

  • Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli ved atrieflimren med indikation for AK behandling vurderet ved CHA2DS2-VASc-score. (Se kap 15 Atrieflimren og atrieflagren).
  • Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli ved atrieflimren i forbindelse med DC konvertering af atrieflimren/flagren med varighed > 48 timer; behandling i minimum 3 uger før og 4 uger efter. Kan ligeledes anvendes ved TEE guidet DC konvertering (Se Kapitel 16: Kardiovertering af atrieflimren/flagren). Konvertering kan foretages under behandling med alle NOAK, fraset edoxaban, hvor data foreligger, men indikationsgodkendelse afventes.

Venøs tromboemboli (dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE))

  • Behandling af DVT og LE (gælder ikke ved cancer)
  • Forebyggelse af recidiverende DVT og LE

Se kapitel 12: Lungeemboli og DVT

14.2.2 Kontraindikationer

  • Mekanisk hjerteklap
  • Moderat eller svær mitralstenose
  • Kreatinin clearance < 30 ml/min for dabigatran, kreatinin clearance < 15 ml/min for rivaroxaban, apixaban og edoxaban.
  • Leversygdom forbundet med koagulationsdefekt
  • Betydende aktiv blødning
  • Tilstande med betydende risiko for blødning (fx leukoariose)
  • Graviditet og amning.

14.2.3 Farmakologi
 

Tabel 14.4

 

Warfarin

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

Tid til max effekt

3-5 dage

2 timer

2-4 timer

1-4 timer

1-2 timer

Halveringstid

20-60 timer

12-17 timer

5-13 timer

8-15 timer

10-14 timer

Elimination

100 % galde

80 % renal
20 % non-renal (fæces)

35% renal

65% non-renal (metabolisering og udskillelse i fæces)

30 % renal
70 % non-renal (fæces)

50% renal

50% non-renal

Monitorering

INR

Nej

Nej

Nej

Nej

Antidot

Ja

Ja

Nej

Nej

Nej

Dosering

1 x dgl

2 x dgl

1 x dgl

2 x dgl

1 x dgl

14.2.4 Dosering
  

Tabel 14.5

Indikation

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne med non-valvulær AF

150 mg x 2 dagligt

eller

110 mg x 2 dagligt*

20 mg x 1 dagligt

eller

15 mg x 1 dagligt**

5 mg x 2 dagligt

eller

2,5 mg x 2 dagligt***

60 mg x 1 dagligt

eller

30 mg x 1 dagligt****

DC-konvertering af non-valvulær AF > 48 timers varighed

150 mg x 2 dagligt

eller

110 mg x 2 dagligt*

20 mg x 1 dagligt

eller

15 mg x 1 dagligt**

5 mg x 2 dagligt

eller

2,5 mg x 2 dagligt***

Endnu ikke godkendt til DC-konvertering

Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne

150 mg x 2 dagligt

eller

110 mg x 2 dagligt*

Forudgåes af LMH i 5 dage, se evt. Kapitel 12: Lungeemboli og DVT

Initialt 15 mg x 2 dagligt i 3 uger,

herefter 20 mg dgl. (dog 15 mg dgl ved GFR < 50 ml/min)

Initialt 10 mg x 2 dagligt i 7 dage,

herefter 5 mg x 2 dagligt (dog 2.5 mg x 2 ved GFR < 30 ml/min)

Forebyggelse af recidiv. DVT/LE 2,5 mg x 2 dagligt

60 mg x 1 dagligt

eller

30 mg x 1 dagligt****

 

Forudgåes af LMH i 5 dage, se evt. Kapitel 12: Lungeemboli og DVT

Rivaroxaban ved AKS

Se afsnit 1.10 i Kapitel 1

 

2,5 mg x 2 dagligt i 12 måneder, herefter vurdering om behandlingen fortsættes

Forsigtighed ved alder > 75 år og ved legemsvægt < 60 kg

Kontraindikation ved tidligere apopleksi/TIA

 

 

AF = atrieflimren/atrieflagren

* Alder ≥ 80 år, samtidig behandling med verapamil, høj blødningsrisiko og lav tromboemboli risiko og GFR 30–50 ml/min

** ved GFR 15–49 ml/min

*** 2 af følgende 3 kriterier opfyldt: Alder ≥ 80 år, legemsvægt ≤ 60 kg eller GFR 15–29 ml/min.

**** 1 af følgende kriterier opfyldt: GFR 15 - 50 ml/min, legemsvægt ≤ 60 kg, samtidig anvendelse P-gp-hæmmere som ciclosporin, dronedaron, erythromycin eller ketoconazol.

14.2.5 Kontrol

Der er ikke behov for biokemisk monitorering af den antikoagulerende effekt.

Før start af behandling skal nyrefunktionen vurderes ved en vurdering af kreatinin clearance.  Cockroft-Gault metoden (http://nephron.com/cgi-bin/CGSI.cgi) foretrækkes over eGFR, fordi eGFR ikke tager patientens vægt i betragtning. Der tages følgende biokemiske analyser: Hgb, væsketal med GFR og evt. levertal.

Alle patienter, som sættes i behandling med NOAK, skal uanset typen af NOAC have kontrolleret nyrefunktionen hver 3 måned i det første år og herefter efter individuel vurdering afhængig af blandt andet forløbet, nyrefunktion, komorbiditet og medicinering.

Udover ved iværksættelsen af behandlingen bør nyrefunktionen vurderes i særlige kliniske situationer, hvor der er mistanke om et fald i nyrefunktionen, fx ved sygdom, der fører til risiko for dehydrering.

Én gang årligt revurderes indikationen, kontraindikationer, trombose/blødningskomplikationer, blodtryk, væsketal og evt Hgb. Ved samme lejlighed fornyet opmærksomhed på adhærens.

14.2.6 Interaktioner

Der er få interaktioner specielt i sammenligning med warfarin. På grund af blødningsrisiko bør fast behandling med NSAID ikke anvendes samtidig med NOAKs. ASA eller clopidogrel kan anvendes sammen med lav-dosis NOAK hvis indiceret fx efter AKS og PCI, men tripleterapi bør generelt undgås i længere perioder. Se Kapitel 1: Akut koronart syndrom, afsnit 1.6.8 og Kapitel 3: Stabil iskæmisk hjertesygdom, afsnit 3.6.1.

De vigtigste lægemiddelinteraktioner for dabigatran, rivaroxaban, apixaban og edoxaban er beskrevet i kapitel 35.6 Interaktioner og kardiovaskulære komplikationer, tabel 35.6.2.

14.2.7 Bivirkninger

For detaljer henvises til http://pro.medicin.dk

Dabigatran: Blødning, dyspepsi og diarre. Gastrointestinal blødning optræder hyppigere med dosis 150 mg x 2 daglig end under behandling med warfarin.

Rivaroxaban: Blødninger, gastrointestinale gener, feber, træthed, hudkløe, ødemer, ekstremitetssmerter og hovedpine. Giver hyppigere anledning til gastrointestinal blødning end warfarin.

Apixaban: Hyppigste bivirkning under behandling med apixaban er blødning. Desuden kan forekomme kvalme.

Edoxaban: Blødninger, forhøjet bilirubin, kvalme, leverpåvirkning. hudkløe, hududslæt. Giver hyppigere anledning til gastrointestinal blødning end warfarin, når der anvendes 60 mg x 1 daglig.

14.2.8 Blødning

Større blodtab behandles symptomatisk med akut transfusionspakke (SAGM 3: plasma 3: trombocytter:1). Hæmostasen monitoreres initielt og kontinuerligt (Standard hæmostasescreening: trombocytter, hæmoglobin, activated partial tromboplastin time (APTT), protrombin time (PT), fibrinogen samt ved alvorlig livstruende blødning; fx tromboelastografi) i tæt samråd med trombose- og hæmostasespecialister. væske og transfusion af erytrocytter og frisk frosset plasma (FFP)(15 ml/kg). Øvrige behandlingstiltag fremgår af Tabel 14.6. Ved større blødning bør konfereres med trombosecenter/blødningsvagt.

Anvendelsen af koagulationsanalyser kan være nødvendig til vurdering af en eventuel overdosering. Om nødvendigt kan der rekvireres en plasma-måling af det specifikke NOAK (fortyndet trombintid (dTT) eller ecarin clotting time (ECT) ved dabigatran samt anti-Xa analyser for Xa-hæmmerne). Følgende behandlingstiltag ved blødning kan overvejes:

Tabel 14.6

Drug

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

Aktivt kul
(1-2 timer efter indtag)

Ja

Ja

Ja

 Ja

Antidot

Ja

Nej

Nej

Nej

Hæmodialyse

Ja

Nej

Nej

Nej

FFP

Nej
(men som supplerende behandling,
15 mg/kg)

Nej
(men som supplerende behandling,
15 mg/kg)

Nej
(men som supplerende behandling,
15 mg/kg)

Nej
(men som supplerende behandling,
15 mg/kg)

Protrombincomplexkoncentrat

(PCC (Octaplex); 25 IE/kg)

En mulighed

En mulighed

Ingen data

Ingen data

Reversering af NOAK

Der findes en antidot specifik for dabigatran: idarucizumab.

Erfaringer med behandlingen er begrænset. Det anbefales, at antidoten kun anvendes ved behandling af livstruende blødning, hvor en overdosering med dabigatran er sandsynlig årsag til blødning. Behandlingen er en specialistopgave, og rådgivning skal søges hos trombose- og hæmostasespecialister, inden behandlingen anvendes.

Anvendelse af idarucizumab ved livstruende blødning: Hvis dabigatraneffekten er påvist biokemisk (P-dabigatran værdierne ved dTT eller ECT analyser påviser dabigatrans tilstedeværelse), og det vurderes, at koncentrationen kan give anledning til den livstruende blødning, anvendes: idarucizumab 5g i.v. i to konsekutive infusioner (2 x 2,5 g/50 ml) over 5-10/ minutter. Genoptagelse af den antikoagulerende behandling efter blødningen igen er under kontrol har høj prioritet. Helt afgørende her er indikationen for den antikoagulerende behandling og blødningens sværhedsgrad og lokalisation. Sædvanligvis kan en antikoagulerende behandling f.eks. med profylaktiske doser af LMH påbegyndes 6 timer efter klinisk blødningskontrol, stigende til behandlingsdoser de efterfølgende dage.

En antidot for de øvrige NOAKs er endnu ikke tilgængelig.

14.2.9 Før og efter kirurgiske indgreb

Pauseringsvarighed med NOAK afhænger af blødningsrisiko i forbindelse med indgrebet og nyrefunktion, se Tabel 14.7. Der anvendes IKKE bridging med LMH.

Der er udarbejdet en online applikation til bridging /pausering af patienter i peroral AK- behandling, som skal gennemgå et operativt indgreb, og som kræver pause med den perorale AK-behandling. (Link: http://dsth.dk/bridging).

Applikationen baserer sig på de rekommandationer, som er vist i nedenstående tabeller. For detaljer henvises til rapport om perioperativ regulering af antitrombotisk behandling (PRAB), www.dsth.dk/pdf/PRAB_2016_WEB.pdf

Tabel 14.7: Pauseringsvarighed (målt i timer) for NOAK i henhold til nyrefunktion (estimeret glomerulær filtratrionsrate, eGFR) og blødningsrisiko (Lav eller Høj) ved det planlagte indgreb.

 

Præoperativ pause med NOAK (dage)

1. dosis efter indgreb (timer)

Dosis i 1. og 2. postoperative døgn

Gentagelse af terapeutisk dosis efter 2. postoperative døgn

 

eGFR >50 ml/min

eGFR 30-50 ml/min

eGFR >50 ml/min

eGFR 30-50 ml/min

eGFR >50 ml/min

eGFR 30-50 ml/min

Blødningsrisiko:

Lav

Høj

Lav

Høj

Apixaban
(Eliquis®)

1

2

2

3

12 - 24

2,5 mg x 2 dgl.

2,5 - 5 mg x 2 dgl.*

 Rivaroxaban
(Xarelto®)

1

2

2

3

6 - 10

10 mg x 2 dgl.  

20 mg x 1 dgl. 15 mg x 1 dgl.
Edoxaban
(Lixiana®) 

3

3

4

6 - 24

30 mg x 1 dlg.

60 mg x 1 dgl. 30 mg x 1 dgl.
Dabigatran
(Pradaxa®) 

3

3

4

1 - 4

110 mg x 2 dlg. 

75 mg x 2 dlg.

150 mg x 2 dgl.

110 mg x 2 dgl.

Tabellen er vejledende og i beslutningsgrundlaget kan andre faktorer inddrages, herunder kliniske faktorer af betydning for blødningsrisikoen. Eksempler på procedurer med høj/lav blødningsrisiko er angivet i Tabel 14.3.

*Giv 2,5 mg x 2 dagligt, hvis 2 eller alle af følgende er opfyldt: S-creatinin > 133 mikromol/L, alder > 80 år, vægt < 60 kg.

Man skal være opmærksom på blødning og blødningsrisiko, inden man genopstarter behandlingen.

Akutte indgreb:

I særligt akutte livstruende situationer, hvor man på grund af patientens kritiske tilstand ikke kan pausere efter anbefalingerne angivet i tabel 14.7. giver det heller ingen mening at afvente koagulationstest. I de tilfælde må man ved invasive indgreb være forberedt på en øget blødningsrisiko.

I subakutte tilfælde, hvor den kliniske tilstand tillader at afvente laboratoriemålinger, men hvor man stadig ikke, på grund af patientens kliniske tilstand kan følge anbefalingerne i Tabel 14.7, kan dTT/ECT målinger og anti-Xa-målinger være vejledende i forhold til forventet blødningsrisko ved NOAK-behandling.

14.2.10 Skift fra VKA til NOAK og omvendt

Når INR er faldet til 2-2,5 efter seponering af VKA kan behandling med NOAK påbegyndes.

Ved opstart af VKA hos patient behandlet med NOAK fortsættes NOAK, indtil INR er i terapeutisk niveau. NOAK må aldrig anvendes samtidig med VKA fraset ved behandlingsskift.

14.2.11 Initiering af NOAK-behandling hos patienter der får parenteral blodfortyndende behandling (fx heparin)

Påbegynd NOAK 0-2 timer før næste planlagte subkutane dosis eller med det samme ved seponering af kontinuerlig intravenøs behandling. Patienter må ikke være i behandling med LMH og NOAK samtidigt.

14.2.12 DC-konvertering

Apixaban, rivaroxaban og dabigatran kan anvendes. Edoxaban er endnu ikke godkendt til DC-konvertering. Behandling påbegyndes mindst 3 uger før planlagt DC konvertering og efterfølgende fortsættes behandling i mindst 4 uger. TEE er ikke rutinemæssigt nødvendig før konvertering. Se kapitel 16 Kardiovertering af atrieflimren/flagren.

NOAK kan også anvendes i forbindelse med TEE-guidet DC-konvertering (se Kapitel 16: Kardiovertering af atrieflimren/-flagren).


14.3 Antikoagulansbehandling til patienter med cancer

  • Patienter med aktiv cancer og VTE anbefales behandlet med vægtbaseret LMH subkutant i mindst 6 måneder
  • Efter 6 måneders behandling med LMH bør længerevarende behandling overvejes hos VTE patienter med aktiv cancer, og valg af behandlingsstrategi må afhænge af patientens livskvalitet, ønsker og forventninger. Se endvidere kapitel 12 Lungeemboli og dyb venetrombose.
  • Tilsvarende kan evt. anvendes LMH eller NOAKs ved andre indikationer for AK-behandling (atrieflimren) hos patienter med aktiv cancer, selvom der ikke direkte foreligger konkrete data, der støtter denne strategi. Se Kapitel 15 Atrieflimren og atrieflagren.

Der henvises til rapporten om cancer-associeret trombose: http://dsth.dk/03e_rapporter.html 


Forfattere: Erik Lerkevang Grove, Morten Lock Hansen, Maja Hellfritzsch Poulsen, Thomas Decker Christensen, Willemijn Comuth, Anna-Marie Münster

Referenter:Axel Brandes, Carsten Toftager Larsen