14. Peroral antikoagulansbehandling
| 
| Visninger: 212
Revideret af DCS’s arbejdsgruppe vedr. Trombokardiologi, april 2012
|
Kapitlet er i forbindelse med revision 2012 opdateret vedr. nye muligheder for antikoagulansbehandling. |
14.1 Peroral antikoagulansbehandling med vitamin-K-antagonister (VKA-behandling)
14.2. Peroral antikoaugulansbehandling med dabigatran
14.3. Peroral antikoagulansbehandling med rivaroxaban
14.4. Antikoagulansbehandling til patienter med cancer
Indledning
Igennem de sidste mange år har vi som perorale antikoagulantia kun haft vitamin-K-antagonisterne til rådighed for behandling af patienterne med med trombose og risiko for tromboembolisk sygdom. Gennem de seneste år har intensiv forskning pågået på dette område og nye perorale antikoagulantia er nu godkendt til indikationerne Atrieflimren og VTE. Dabigatran (IIa-hæmmer) har indikationen atrieflimren (se Kapitel 15: Atrieflimren og atrieflagren) og Rivaroxaban (Xa-hæmmer) har indikationerne atrieflimren (se Kapitel 15: Atrieflimren og atrieflagren) og behandling af dyb venøs trombose samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE (se Kapitel 12: Lungeemboli og dyb venetrombose).
Der foreligger endnu ikke godkendelse af anvendelse af Apixaban (Xa-hæmmer) til disse indikationer.
Dette kapitel om de perorale antikoagulantia er derfor nu inddelt sådan at den perorale VKA-, dabigatran- og rivaroxaban- behandling beskrives i hver deres afsnit, hhv 14.1, 14.2 og 14.3.
14.1. Peroral antikoagulans behandling med vitamin-K-antagonister (VKA-behandling)
14.1.1 Indikation
14.1.2 Terapeutisk niveau
14.1.3 Perorale antikoagulantia
14.1.4 Kontraindikationer
14.1.5 Indledning af AK-behandling
14.1.6 Vedligeholdelsesbehandling
14.1.7 Svært regulerbar AK-behandling
14.1.8 Komplikationer
14.1.9 Interaktioner
14.1.10 Kombination med andre antitrombotika
14.1.11 Perioperativ håndtering af patienter i AK-behandling
Peroral antikoagulansbehandling med vitamin K-antagonister (VKA-behandling) er effektiv, men risikofyldt (blødningsrisiko) hvorfor behandlingsindikationen nøje bør afvejes mod eventuelle kontraindikationer og risikofaktorer. Behandlingen forudsætter god patientkomplians og kræver grundig patientinstruktion, kontinuerlig laboratoriemæssig kontrol og omhyggelig klinisk overvågning.
14.1.1 Indikation
- Manifest tromboembolisk sygdom.
- Høj risiko for tromboembolisk sygdom.
14.1.2 Terapeutisk niveau
Behandlingsintensiteten måles som protrombintid og udtrykkes som INR (International Normalised Ratio). Terapeutisk INR-interval er for de fleste indikationer 2,0-3,0 med target værdi 2,5, se Tabel 14.1.
Behandlingsvarigheden bør i tvivlstilfælde konfereres med Trombosecenter.
|
Indikation |
INR-niveau |
Behandlingsvarighed |
|
Dyb venetrombose (DVT) - uprovokeret |
2,0-3,0 |
6 måneder |
|
Lungeemboli (LE) - uprovokeret |
2,0-3,0 |
6 måneder |
|
Recidiv af DVT eller LE |
2,0-3,0 |
Min. 12 måneder, |
|
Atrieflimren og atrieflagren |
2,0-3,0 |
Langtidsbehandling**** |
|
Post-AMI (nedsat EF<30%, |
2,0-3,0 |
Min. 3 måneder |
|
Mekaniske mitralklapper, |
2,5-3,5 |
Livslang evt. supplerende |
|
Mekanisk aortaklap uden risikofaktorer |
2,0-3,0 |
Livslang evt. supplerende |
Behandlingsvarigheden ved venøs tromboemboli (VTE) er omdiskuteret. Minimumsbehandlingen for DVT og ukompliceret 1. gangs LE opstået hos patienter med temporære risikofaktorer (fx kirurgi, traumer, immobilisation) er 3 måneder. Seks måneders behandling anbefales ved uprovokeret DVT og LE uden svær trombofili*, cancer eller anden permanent risikofaktor.
* Svær trombofili er antitrombinmangel, homozygot protrombin mutation, homozygot faktor V Leiden mutation, kombineret trombofili eller tilstedeværelse af lupus antikoagulans eller anden trombofili med klinisk penetrans. Patienter med permanente risikofaktorer og svær trombofili anbefales behandlet i minimum 12 måneder.
** ESC’s guideline om Hjerteklapsygdom (2007) anbefaler kombinationsbehandling med lavdosis ASA (fx 75 mg dgl.) til patienter med betydende koronar-, cerebrovaskulær- eller perifer atherosclerose og til patienter med tromboembolisk komplikation trods relevant INR-niveau. European Association of Cardio-Thoracic Surgery’s guideline (2008) anbefaler supplerende lavdosis ASA til alle klapopererede med mekanisk klap.
*** Behandlingskvalitet og indikation revurderes regelmæssigt (mindst årligt).
**** Forfatterne har redegjort yderligere for den antitrombotiske behandlingsstrategi i Kapitel 15: Atrieflimren og atrieflagren.
14.1.3 Farmakologiske aspekter
I Danmark er der 2 indregistrerede præparater til VKA-behandling. Warfarin foretrækkes på grund af bedre dokumentation.
|
Tabel 14.2 Perorale VKA |
||
|
|
Warfarin |
Phenprocoumon |
|
Maksimal effekt efter indtagelse |
36-72 timer |
48-72 timer |
|
Plasmahalveringstid (T½) |
1-2 døgn (36 timer) |
6-8 døgn (168 timer) |
|
Vedligeholdelsesdosis (spredning) |
5 mg/dag |
3 mg/dag |
|
Ny steady-state efter ændret |
7 dage |
28 dage |
|
Evalueret i klinisk |
++++++ |
(+) |
|
Udskilles i modermælk |
- |
+ |
14.1.4 Kontraindikationer
- Aktiv blødning
- Ukontrollabel hypertension
- Nylig ulcus ventriculi eller duodeni
- Udtalt nyre- eller leverinsufficiens
- Nylig (<3-4 dage inden) ”stor” kirurgi eller traume
- Nylig cerebral blødning
- Hæmorragisk diatese fx pga svær trombocytopeni eller koagulationsforstyrrelse
- Graviditet (specielt 1.trimester)
14.1.5 Indledning af VKA-behandling
Under indlæggelse eller under tæt ambulant kontrol.
Før behandlingsstart:
- Vurdér indikation, kontraindikationer, patientkomplians.
- Mål hæmatologiske kvantiteter, INR, serum kreatinin og levertal.
- Informer patienten grundigt, tilrettelæg behandlingskontrol, udlever patientkort, opret formaliseret journalskema.
- Ved manifest tromboembolisk sygdom indledes behandlingen altid under dække af heparin.
Behandlingen indledes med:
- Warfarin: Formodet vedligeholdelsesdosis, typisk 5 mg/dag, dog lavere for ældre patienter
- Phenprocoumon: Formodet vedligeholdelsesdosis, typisk 3 mg/dag, dog lavere for ældre patienter
Efter behandlingsstart måles INR på dag 5 dvs. efter 4 doser, og næste kontrol foretages afhængig af det målte INR-niveau.
Sædvanligvis kontrolleres patienterne efter initieringsfasen med intervaller på 1 uge, men dette kan øges til 6 ugers interval ved stabil langtidsbehandling. Medicinen doseres om aftenen bl.a. for at minimere lægemiddelinteraktioner.
14.1.6 Vedligeholdelsesbehandling
En god og sikker VKA-behandling forudsætter en omhyggelig behandlingskontrol, som omfatter:
- Bestemmelse af INR.
- Terapeutisk kontrol af behandlingsintensiteten (INR i niveau).
- Klinisk patientkontrol (komplians, risikofaktorer, bivirkninger, komplikationer vurderes, behandlingsindikationen revurderes).
Generelt bør INR kontrolleres tæt ved indledning af behandling, ved ændringer i ordination af andre lægemidler inkl. naturlægemidler/kosttilskud, i forbindelse med kostomlægning, herunder specielt i forbindelse med slankekure og fastekure m.m.
Biologisk alder over 80 år kan angives som en relativ kontraindikation, men for de fleste indikationsområder er den kliniske effekt størst hos de ældre patienter, hvorfor iværksættelsen af behandlingen kræver individuel vurdering.
Hyppige dosisændringer øger risikoen for, at INR bringes udenfor terapeutisk interval. Man kan ofte med fordel acceptere enkeltstående INR-værdier over terapeutisk interval (men en INR-værdi på under 4,5). Er ændringen fra forrige INR måling < 30% (0,7 i INR) kan dosisændringer udelades, og resultatet af en ny INR-værdi efter ca. 1 uge afventes. Hvis INR fortsat er udenfor det terapeutiske interval, ændres dosis.
Behandling af børn og gravide er en specialistopgave.
Ved amning skal warfarin anvendes.
Vigtigt:
For stor afstand mellem kontrol af INR-værdi øger risikoen for komplikationer. For kort afstand øger risiko for fejljusteringer (manglende steadystate). Der er stor biologisk variation (tilfældig fluktuation) på serielle INR værdier fra patienter i steady-state VKA-behandling. Det betyder, at der skal være ret store ændringer mellem to på hinanden følgende INR-værdier (i praksis mere end 0,5), før der ikke blot er tale om tilfældige udsving, men i stedet om signifikante ændringer, som bør medføre en dosisændring.
Uanset om patienternes AK-behandling styres via det lokale trombosecenter, i praksis eller ved selvstyring/selvmonitorering er det vigtigt at kvaliteten af AK-behandlingen løbende, og mindst én gang årligt, dokumenteres. Udfra en benefit-risiko vurdering er kvalitetskravene til en højkvalitets AK-behandling, at tiden i terapeutisk INR-interval mindst skal udgøre 70% af tiden. Derudover skal nye blødningskomplikationer (mindre og større) samt tromboser løbende dokumenteres, og fortsat AK-behandling kan kun anbefales, hvis denne kan gennemføres med en årlig risiko på < 2% for større blødninger.
14.1.7 Svært regulerbar AK-behandling
Overvej følgende:
- Lægemiddelinteraktioner.
- Øget følsomhed ved feber.
- Øget indtagelse af K-vitamin holdige fødevarer (kål, broccoli, salat, spinat, jordbær og meget andet).
- Indtagelse af ≥ 250 mikrogram K-vitamin nedsætter sensitiviteten for warfarin.
- Alkoholindtagelse.
- Komplians (phenprocoumon og warfarin kan måles i serum).
- Leverlidelse.
- Fedtmalabsorption.
- Ping-pong-effekt (optræder ved dosisændringer før ny steady-state er indtrådt).
- Stofskiftesygdomme (thyreotoksikose, myksødem).
- Warfarinresistens
- Fast indtagelse af > 100 mikrogram K-vitamin dagligt kan øge stabiliteten af AK-behandlingen.
- Man kan konferere / diskutere patienter med det lokale trombosecenter/AK-klinik
14.1.8 Komplikationer
Pausering må altid afvejes i forhold til indikation
Ved akut kritisk blødning under VKA-behandling skal indgives frisk frosset plasma (indeholder koagulationsfaktorerne II + VII + X, sædvanligvis i dosering 15 ml/kg legemsvægt), der hurtigt vil normalisere koagulationsevnen.
Hos patienter med høj INR og blødning bør indgift af Phytomenadion dog altid overvejes. De vitamin K-afhængige plasmakoagulationsfaktorer begynder at stige inden for 1-3 timer, men klinisk effektive niveauer opnås tidligst efter 1 døgn.
Pausering er at foretrække, hvis der under VKA-behandling alene er mistanke om blødning (fx ved forekomst af lav blodprocent). Mulig blødningskilde efterspores.
Større afvigelser i INR skal altid undersøges (medicininteraktion, feber, kostomlægning, fejldosering etc.), og evt. konfereres med Trombosecenter. Ved INR > 6 måles INR dagligt.
Hos patienter med høj tromboserisiko (se tabel 14.4), som under VKA-behandlingen får målt INR < 1,5 skal man overveje alternativ antitrombotisk behandling med LMH (terapeutiske doser) indtil INR igen er i terapeutisk niveau.
Følgende procedure kan anvendes ved den blødende patient:
INR i sikkert interval (2 < INR < 4,5)
- Pausér med VKA-behandlingen og afsøg årsager til blødningen.
- Hvis årsag ikke identificeres, genoptages VKA-behandlingen i reduceret dosis.
INR > 4,5
- Der pauseres altid med VKA-behandling.
- Ved mindre blødning overvejes, afhængig af INR, at give 2,5 mg Phytomenadion peroralt eller i.v.
- Ved større og livstruende blødninger indlægges patienten akut med henblik på stillingtagen til i.v. indgift af Phytomenadion (10 mg), frisk frosset plasma (15 ml/kg legemsvægt). Endvidere kan overvejes protrombin complex koncentrat (Octaplex®), NovoSeven (20 mikrog/kg legemsvægt) eller indgift af koagulationsfaktor IX-koncentrat. Behandlingen konfereres med Trombosecenter.
Følgende procedure kan anvendes når der ikke er blødning:
4,5 < INR < 10:
- Pause
INR > 10:
- Giv 2,5 mg vitamin K peroralt eller i.v.
Dosering af Phytomenadion:
Phytomenadion fås som injektionsvæske (10 mg/ml) i ampuller af 0,2 ml og 1 ml. Væsken kan gives som injektion eller peroralt. Fås endvidere som tabletter a 10 mg til peroral administration (har én delekærv).
14.1.9 Interaktioner
Et stort antal lægemidler øger eller hæmmer virkningen af VKA (se evt. www.medicin.dk, www.interaktionsdatabasen.dk, www.microdex.com)
Fra starttidspunktet af en ny behandling med interaktion og til fuld effekt af interaktionen ses en tidsforskydning, som er afhængig af VKA-behandlingens halveringstid. For warfarin ses fuld effekt af interaktionen ca. en uge efter og for phenprocoumon 3-4 uger efter.
14.1.10 Kombinationsbehandling med andre antitrombotika
Kombinationsbehandling med VKA og lavdosis (75-100 mg) ASA anbefales til (Ω)(se tabel 14.1):
- Patienter med mekanisk hjerteklapprotese i mitralposition
- Patienter med mekanisk hjerteklapprotese i aortaposition og tromboemboliske risikofaktorer, f.eks. atrieflimren
(Ω) ESC’s guideline om Hjerteklapsygdom (2007) anbefaler kombinationsbehandling med lavdosis ASA (fx 75 mg dgl.) til patienter med betydende koronar-, cerebrovaskulær- eller perifer atherosclerose og til patienter med tromboembolisk komplikation trods relevant INR-niveau.
European Association of Cardio-Thoracic Surgery’s guideline (2008) anbefaler supplerende lavdosis ASA til alle klapopererede med mekanisk klap.
Der er en øget risiko for blødningskomplikationer under kombinationsbehandling i forhold til VKA-behandling givet som monoterapi. Ved indikation for 3-stofs behandling med VKA, ASA og clopidogrel, er blødningsrisikoen betydeligt forhøjet, hvorfor der anbefales stram styring af INR i lavt niveau (2,0–2,5) og så kort behandlingsvarighed som muligt med kombinationen af ASA og clopidogrel.
Ticagrelor og prasugrel er nye ADP-receptor-hæmmere med indikation ved akut koronart syndrom, og hvis anvendelse i kombination med peroral AK-behandling og acetylsalisylsyre endnu ikke er afklaret. Præparaternes anvendelse ved triple-terapi bør således undgås indtil der opnås større viden på området. Se Kapitel 15 Atrieflimren og atrieflagren. Ved kliniske kontroller skærpes fokus på at erkende pågående blødning og blødningens årsag.
Ved indikation for peroral VKA-behandling hos patienter med tidligere apopleksi i behandling med ASA og dipyridamol, seponeres dipyridamolbehandlingen.
14.1.11 Perioperativ håndtering af patienter i VKA-behandling
Når patienter i VKA-behandling skal have foretaget operation eller invasive undersøgelser, kan det ofte være nødvendigt at pausere behandlingen i nogle dage, så INR kommer ned i subterapeutisk niveau. Herved nedsættes risikoen for blødningskomplikationer i forbindelse med indgrebet, men samtidig stiger risikoen for tromboembolisk komplikation. Det er derfor vigtigt at bemærke, at visse indgreb kan foretages under fortsat AK-behandling (se tabel 14.3 herunder). Et af disse indgreb er tandekstraktion, og dette indgreb kan udføres under AK-behandling i terapeutisk niveau og kan evt. suppleres med mundskylning med cyclokapron (5% opløsning).
For en mere deltajeret beskrivelse henvises til: Perioperativ regulering af antitrombotisk behandling (www.dsth.dk) samt Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery (www.escardio.org).
|
Tabel 14.3. Blødningsrisiko ved indgreb |
||
|
Lav risiko |
Intermediær risiko |
Høj risiko |
|
Kataraktoperation Knoglemarvsbiopsi/aspiration |
Indgreb hvor risikoen hverken er lav eller høj fx |
Neuroaksial blokade |
|
INR 2,0-3,0 |
INR 1,5-2,5 |
INR < 1,5 |
I tabel 14.4 er anført trombose risiko (Høj – moderat – lav) i forhold til indikation for VKA behandlingen. Beregning af CHADS2-score fremgår af Kapitel 15: Atrieflimren og atrieflagren.
|
Tabel 14.4 Vurdering af tromboserisiko hos patienter i behandling med vitamin K-antagonister. |
|||
|
Trombose risiko |
Indikation for VKA-behandling |
||
|
Mekaniske hjerteklapper |
Atrieflimren |
Venøs tromboemboli |
|
|
Høj > 10% |
Nylig (<6 mdr.) apopleksi eller TCI Alle mitralklapproteser Ældre (kugleventil eller enkelt vippeskive) aortaklapproteser |
CHADS2-score på 4-6 Nylig (<3 mdr.)apopleksi eller TCI Reumatisk hjerteklapsygdom |
Nylig (<3 mdr.) VTE Recidiverende VTE Trombofili - højrisikofaktorer, fx mangel på antitrombin, protein C eller protein S, homozygot faktorV Leiden, lupusantikoagulans eller kombination af risikofaktorer Højmalign cancer |
|
Moderat 5-10% |
Dobbelt vippeskive aortaklap + ≥1 af følgende risikofaktorer: atrieflimren, tidligere apopleksi eller TCI, hypertension, diabetes, hjerteinsufficiens, alder >75 år |
CHADS2-score på 1-3 |
VTE for 3-12 mdr. siden Trombofili - lavrisikofaktorer, fx heterozygoti for faktor V Leiden eller protrombin G20210A Lavmalign cancer |
|
Lav < 5% |
Dobbelt vippeskive aortaklap uden supplerende risikofaktorer |
CHADS2-score på 0 |
1 tilfælde af VTE for >12 mdr. siden og ingen supplerende risikofaktorer |
Trombose risiko og heparinbridging ved indgreb.
Patienter med høj tromboserisiko (iht tabel 14.4):
For patienter med høj tromboserisiko (eks. visse typer af mekaniske hjerteklapper, højrisiko AFLI, og VTE – vurderet udfra tabel 14.4) er risikoen for tromboemboliske komplikationer uacceptabel høj i forbindelse med pausering af AK-behandlingen. Derfor anbefales heparin-bridging til disse højrisikopatienter i VKA-pausen. I tabel 14.5 er strategi for pausering af VKA-behandlingen, timing og dosering af lav-molekylær-heparin (LMH) til denne patientgruppe angivet.
|
Tabel 14.5 Forslag til heparinbridging hos patienter med høj tromboserisiko |
||||||
|
Ptt. med høj |
Præoperativt |
Operationsdag |
Postoperativt |
|||
|
3 dg. før |
2 dg. før |
1 dg. før |
dag 0 |
1 dg. efter |
2 dg. efter |
|
|
INR-kontrol |
|
|
+ |
(+) |
+ |
(+) |
|
Marevan |
0 |
0 |
0 |
+ |
+ |
+ |
|
Fragmin* |
100 IE/kgx2 |
100 IE/kgx2 |
100 IE/kgx1 |
5.000 IE 6-12 t. postoperativt |
100 IE/kgx1 |
100 IE/kgx2 dgl. |
|
Innohep |
100 IE/kgx2 |
100 IE/kgx2 |
100 IE/kgx1 |
4.500 IE 6-12 t. postoperativt |
100 IE/kgx1 |
100 IE/kgx2 dgl. |
|
Klexane |
1 mg/kg x2 |
1 mg/kg x2 |
1 mg/kg x1 |
40 mg 6-12 t. postoperativt |
1 mg/kg x1 |
1 mg/kgx2 dgl. |
Tabellen viser forslag til dosering af lavmolekylære hepariner (LMH) under pause med Marevan før et operativt indgreb, der kræver lav INR. Typisk holdes pause med Marevan i 3-4 døgn før indgrebet. Patienter, som får Marcoumar eller meget lav dosis af Marevan (<1 tablet dgl), bør holde pause i 5-7 døgn. Længere pause er påkrævet, hvis INR ved pausens indledning ligger over terapeutisk niveau. Der gives LMH i terapeutisk dosis om morgen og aften frem til dagen før indgrebet, hvor der kun gives 100 IE/kg om morgenen. Samme dag kontrolleres INR. Hvis INR ikke er faldet passende gives Konakion 2-4 mg og INR gentages inden indgrebet I operationsdøgnet gives høj profylaksedosis af LMH (se tabel 14.5) 6-12 timer postoperativt, og samtidig genoptages behandling med vitamin K-antagonist, idet patienten får sin normale vedligeholdelsesdosis. Hvis patienten ikke bløder, øges dosis af LMH til 100 IE/kg et døgn senere og til fuld terapeutisk dosis de følgende døgn, indtil INR er > 2,0. INR kontrolleres med 1-3 dages mellemrum den første uge.
Hos patienter med høj tromboserisiko hvor INR er <1,5 anbefales anvendt LMH i dosering som ved bridging indtil INR er i terapeutisk niveau.
Patienter med lav-moderat tromboserisiko (iht tabel 14.4):
Den tromboemboliske risiko i forbindelse med pauseringen af VKA-behandlingen er mindre hvorfor terapeutiske overlappende heparindoser ikke er nødvendig i forbindelse med det operative/invasive indgreb. I tabel 14.6 er strategi for pausering af VKA-behandling, timing og dosering af LMH til disse patientgrupper angivet.
|
Tabel 14.6 Forslag til heparinbridging hos patienter med lav til moderat tromboserisiko |
||||||
|
Ptt. med lav |
Præoperativt |
Operationsdag |
Postoperativt |
|||
|
3 dg. før |
2 dg. før |
1 dg. før |
dag 0 |
1 dg. efter |
2 dg. efter |
|
|
INR-kontrol |
|
|
+ |
(+) |
+ |
(+) |
|
Marevan |
0 |
0 |
0 |
+ |
+ |
+ |
|
Fragmin |
0 |
0 |
0 |
5.000 IE 6-12 t. postoperativt |
5.000 IE |
5.000 IE dgl |
|
Innohep |
0 |
0 |
0 |
4.500 IE 6-12 t. postoperativt |
4.500 IE |
4.500 IE dgl |
|
Klexane |
0 |
0 |
0 |
40 mg 6-12 t. postoperativt |
40 mg |
40 mg dgl |
Tabellen viser forslag til dosering af lavmolekylære hepariner (LMH) under pause med Marevan før et operativt indgreb, der kræver lav INR. Typisk holdes pause med Marevan i 3-4 døgn før indgrebet. Patienter, som får Marcoumar eller meget lav dosis af Marevan (<1 tablet dgl), bør holde pause i 5-7 døgn. Længere pause er påkrævet, hvis INR ved pausens indledning ligger over terapeutisk niveau. INR kontrolleres dagen før indgrebet. Hvis INR ikke er faldet passende gives Konakion 2-4 mg, og INR gentages inden indgrebet. I operationsdøgnet gives høj profylaksedosis af LMH (se tabel 14.6) 6-12 timer postoperativt, og samtidig genoptages behandling med vitamin K-antagonist, idet patienten får sin normale vedligeholdelsesdosis. Hvis patienten ikke bløder, fortsættes med høj profylaksedosis af LMH de følgende døgn, indtil INR er > 2,0. INR kontrolleres med 1-3 dages mellemrum den første uge.
14.2 Peroral antikoagulationsbehandling med dabigatran
14.2.1 Indikation
14.2.2 Farmakologi
14.2.3 Kontraindikationer
14.2.4 Dosering og kontrol af nyrefunktion
14.2.5 Interaktioner
14.2.6 Bivirkninger
14.2.7 Blødning
14.2.8 Før kirurgiske indgreb
14.2.9 Postoperativt genoptages behandlingen
14.2.10 Skift fra marevan eller marcoumar til dabigatran
14.2.11 Intiering af dabigatranbehandling hos patienter der får parenteral blodfortyndende behandling
14.2.12 Før DC-konvertering
14.2.13 Radiofrekvensablation af patienter med atrieflimren
14.2.1 Indikationer
Dabigatran er en oral trombinhæmmer, som er godkendt til forebyggelse af apopleksi og systemiske embolier hos voksne med non-valvulær atrieflimren med en eller flere af følgende risikofaktorer:
- Tidligere apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi (TCI) eller systemisk emboli
- Venstre ventrikel uddrivningsfraktion < 40%
- Symptomatisk hjerteinsufficiens (NYHA II-IV)
- Alder ≥ 75 år
- Alder ≥ 65 år samt med et af følgende: diabetes mellitus, koronararteriesygdom eller hypertension.
Dabigatran kan vælges som antikoagulans (AK)-behandling ved atrieflimren, herunder nyopstået atrieflimren og ved planlagt DC konvertering. Dabigatran 150 mg x 2 medfører mindre risiko for apopleksi og systemisk emboli end warfarin, mens 110 mg x 2 har mindre risiko for større blødninger. Begge doseringer reducerer de alvorlige intrakranielle blødninger. Dabigatran vil være fordelagtigt hos patienter, der har svært ved at følge en klassisk AK-behandling med warfarin, er svære at monitorere eller hvor der pga polyfarmaci er væsentlig risiko for interaktion med warfarin. Derimod vil patienter i velkontrolleret warfarin-behandling have beskeden risikogevinst for apopleksi og systemisk emboli. Der vil dog ses færre intrakranielle blødninger ved skift til dabigatran.
14.2.2 Farmakologi
Dabigatran er et lav molekylært lægemiddel, der administreres som etexilat saltet, der hurtigt absorberes og omdannes til dabigatran. Det er en kompetitiv, reversibel, direkte trombinhæmmer. Efter peroral administration fandtes Cmax 0,5 - 2,0 timer efter indgift. Halveringstiden hos målgruppen var 14-17 timer. Dabigatran udskilles primært med urinen, og eliminationen er således afhængig af nyrefunktion.
14.2.3 Kontraindikationer
- Graviditet.
- GFR < 30 ml/min.
- Nedsat leverfunktion.
- Dabigatran frarådes til gravide og ammende kvinder og patienter < 18 år.
- Der tilrådes forsigtighed ved behandling af patienter > 75 år og patienter med legemsvægt < 50 kg eller > 110 kg.
14.2.4 Dosering og kontrol af nyrefunktion
Dabigatran indgives i en standarddosering på 150 mg x 2 til patienter under 80 år, og 110 mg x 2 til patienter, der er 80 år eller ældre. Dosisreduktion til 110 mg x 2 dagligt bør ligeledes overvejes ved moderat nyrefunktionsnedsættelse (GFR 30-50 ml/min).
Der er ikke behov for biokemisk monitorering af den antikoagulerende effekt.
Før start af behandling skal nyrefunktionen vurderes. Der tages følgende biokemiske analyser: Hgb, væsketal med GFR og evt. levertal.
Udover ved iværksættelsen af behandlingen bør nyrefunktionen vurderes i særlige kliniske situationer, hvor der er mistanke om et fald i nyrefunktionen.
Alle patienter som sættes i behandling med dabigatran skal have kontrolleret nyrefunktionen efter 3, 6, 9, 12 måneder og herefter hvert år.
Nyrefunktionen skal vurderes ved en beregning af kreatinin clearance.
14.2.5 Interaktioner
Der er meget få interaktioner specielt i sammenligning med warfarin.
Nedsat virkning ses ved samtidig indtagelse af kraftige induktorer af P-gp, eks. rifampicin. Derfor bør samtidig indtagelse af rifampicin undgås.
Systemisk behandling med kraftige P-gp-hæmmere er kontraindiceret (eks. ketoconazol, itraconazol, tacrolimus og ciclosporin)
Andre P-gp-hæmmere som verapamil, amiodaron og clarithromycin kan forstærke dabigatrans virkning. For amiodaron og dronedaron er beskrevet øget absorption og derfor eksponering for dabigatran på henholdsvis 50-60% og 70-100%, hvorfor samtidig behandling med disse stoffer bør give anledning til tæt opfølgning af patienterne for at udelukke blødning (synlig, anæmi).
Ved behandling med verapamil skal stofferne indgives samtidig og dosis af dabigatran reduceres til 110 mg x 2 daglig.
På grund af blødningsrisiko bør fast behandling med NSAID ikke anvendes samtidig med dabigatran. Acetylsalicylsyre eller clopidogrel kan anvendes hvis indiceret, men triple behandling bør undgås.
14.2.6 Bivirkninger
Blødning, dyspepsi og diarre. I studier er desuden fundet en mindre beskyttende effekt mod myokardie infarkt med en øgning på 0,17 %/år i forhold til warfarin, og EMA har indskærpet en øget opmærksomhed herpå.
14.2.7 Blødning
Der findes ingen antidot. Større blodtab behandles symptomatisk med væske og transfusion af erytrocytter og frisk frosset plasma (15 ml/kg). Der overvejes behandling med protrombin complex koncentrat. I særlige tilfælde aktiveret faktor VII (specialistopgave).
Dabigatran er dialysabelt.
INR måling giver ikke et validt estimat for antikoagulationsgraden ved blødning. Ved hjælp af Ecarin clot tids bestemmelse (ECT) og fortyndet trombin tid (dTT) ser det ud til at man kan vurdere den antikoagulante effekt af dabigatran.
14.2.8 Før kirurgiske indgreb
Pauser med dabigatran 1-2 dage før indgreb ved normal nyrefunktion og 3-4 dage før ved GFR < 50 ml/min.
14.2.9 Postoperativt genoptages behandlingen:
ved normal nyrefunktion og lav blødningsrisiko 1-4 timer postoperativt med 110 mg – herefter 110 mg x 2 og evt. øgning efter 2-3 dage.
ved normal nyrefunktion og høj blødningsrisiko 6-12 timer postoperativt med 75 mg – herefter 75 mg x 2 og evt. øgning efter 4-5 dage
ved nedsat nyrefunktion og lav blødningsrisiko. 1-4 timer postoperativt med 75 mg – herefter 110 mg x 1 og evt. øgning efter 2-3 dage.
ved nedsat nyrefunktion og høj blødningsrisiko 6-12 timer postoperativt med 75 mg – herefter 75 mg x 1 og evt. øgning efter 4-5 dage
14.2.10 Skift fra marevan eller marcoumar til dabigatran
Når INR er faldet til 2 kan dabigatran behandling påbegyndes.
14.2.11 Initiering af dabigatranbehandling hos patienter der får parenteral blodfortyndende behandling (fx heparin)
Påbegynd dabigatran 0-2 timer før næste planlagte subkutane dosis eller med det samme ved seponering af kontinuerlig intravenøs behandling.
14.2.12 Før DC-konvertering
Dabigatran påbegyndes mindst 3 uger før planlagte DC konvertering og efterfølgende fortsættes behandling i mindst 4 uger. TEE er ikke rutinemæssigt nødvendigt før konvertering.
14.2.13 Radiofrekvensablation af patienter med atrieflimren
Der foreligger ikke tilstrækkelig data omhandlende dabigatran. Patienter som henvises til radiofrekvens ablation af atrieflimren skal være i VKA- behandling forud for indgrebet (minimum 3 uger med INR ≥2) og 3 måneder efter. Herefter tages der stilling til, om der fortsat er indikation for AK-behandling og evt. skift til dabigatran.
14.3 Peroral antikoagulationsbehandling med rivaroxaban
14.3.1 Indikation
14.3.2 Farmakologi
14.3.3 Kontraindikationer
14.3.4 Dosering
14.3.5 Interaktioner
14.3.6 Bivirkninger
14.3.7 Blødning
14.3.8 Før kirurgiske indgreb
14.3.9 Postoperativt genoptages behandlingen
14.3.10 Skift fra marevan eller marcoumar til rivaroxaban
14.3.11 Intiering af rivaroxabanbehandling hos patienter der får parenteral blodfortyndende behandling
14.3.1 Indikationer
Rivaroxaban er en oral faktor Xa-hæmmer som er godkendt til: Behandling af dyb venetrombose (DVT) og forebyggelse af recidiverende DVT og lungeemboli (LE) hos patienter med akut DVT samt forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne med ikke-valvulær atrieflimren med én eller flere risikofaktorer, f.ex:
- Forudgående apopleksi eller forbigående iskæmisk anfald
- Kongestiv hjerteinsufficiens
- Hypertension
- Alder ≥ 75 år
- Diabetes mellitus
Rivaroxaban kan anvendes som antikoagulansbehandling ved akut DVT, idet rivaroxaban har vist sig at være mindst ligeså sikkert og effektivt som VKA. Rivaroxaban anvendes i fast daglig dosering på 15 mg x 2 i de første tre uger, og herefter behandles med 20 mg dagligt. Ved GFR < 50 ml/min reduceres til 15 mg daglig. Laboratoriekontrol er ikke nødvendig. Rivaroxaban vil være mest fordelagtig hos de patienter, som har svært ved at følge en regelret VKA-behandling, er svære at monitorere eller skal have en kortvarig antikoagulerende behandling (≤ 3 måneder). I Danmark er rivaroxaban registreret til akut behandling af DVT samt til sekundær profylakse mod recidiv af hos DVT og LE hos patienter med akut DVT.
Rivaroxaban kan ligeledes vælges som antikoagulansbehandling ved nyopstået atrieflimren. Rivaroxaban er fundet ligeværdig med VKA-behandling til forebyggelse af apoplexi hos atrieflimren patienter med høj tromboembolisk risiko. Risikoen for alvorlige blødninger er ens for rivaroxaban og VKA, men der ses færre intrakranielle blødninger ved anvendelse af rivaroxaban. Rivaroxaban anvendes i en fast daglig dosis på 20 mg dagligt - 15 mg til patienter med GFR < 50 ml/min. Rivaroxaban vil være fordelagtigt hos patienter, der har svært ved at følge en klassisk AK-behandling med warfarin, er svære at monitorere eller hvor der pga polyfarmaci er væsentlig risiko for interaktion med warfarin. Derimod vil patienter i velkontrolleret warfarin-behandling have beskeden risikogevinst for apopleksi og systemisk emboli. Der vil dog ses færre intrakranielle blødninger ved skift til rivaroxaban.
14.3.2 Farmakologi
Rivaroxaban er en oral direkte hæmmer af FXa. Efter peroral administration fandtes Cmax 3-4 timer efter indgift. Halveringstiden er 7-11 timer. For rivaroxabans vedkommende gælder at ca. ⅔ metaboliseres i leveren, hvoraf halvdelen udskilles med urinen og den anden halvdel med fæces. Rivaroxaban udskilles altså delvist renalt (1/3 uomdannet og 1/3 omdannet), og derfor er eliminationen i et vist omfang afhængig af nyrefunktionen.
14.3.3 Kontraindikationer
- Stærkt nedsat nyrefunktion (GFR < 15 ml/min).
- Leversygdom forbundet med koagulationsdefekt.
- Aktiv blødning.
Forsigtighed skal udvises:
Ved øget blødningsrisiko hos patienter med nedsat nyrefunktion (GFR 15-30 ml/min. eller GFR 30-49 ml/min. og samtidig behandling med lægemidler, der kan øge koncentrationen af rivaroxaban)
eller levercirrose med moderat leverinsufficiens.
Ingen kendskab ved behandling af gravide eller ammende kvinder.
14.3.4 Dosering
Behandling af DVT og forebyggelse af recidiverende DVT og LE
Voksne. Initialt 15 mg 2 gange dgl. i tre uger, derefter 20 mg 1 gang dgl. Individuel behandlingsvarighed efter risikovurdering af tromboserisiko contra blødningsrisiko.
Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli
Voksne. 20 mg 1 gang dgl. Individuel behandlingsvarighed.
Ved GFR < 50 ml/min: 15 mg 1 gang dgl.
Der er ikke behov for biokemisk monitorering af den anti-koagulerende effekt.
Før start af behandling skal nyrefunktionen vurderes. Der tages følgende biokemiske analyser: Hgb, væsketal med GFR og evt. levertal.
Udover ved iværksættelsen af behandlingen bør nyrefunktionen vurderes i særlige kliniske situationer, hvor der er mistanke om et fald i nyrefunktionen.
Nyrefunktionen skal vurderes ved en beregning af kreatinin clearance.
14.3.5 Interaktioner
Der er meget få interaktioner specielt i sammenligning med warfarin, men øget plasmakoncentration af rivaroxaban og øget blødningsrisiko kan ses hvis rivaroxaban anvendes samtidig med hæmmere af både CYP3A4 og P-gp (eks. ketoconazol, itraconazol, HIV-proteasehæmmere. Fluconazol kan formentlig anvendes med forsigtighed).
Kombinationsbehandling med andre antitrombotika frarådes, idet det giver anledning til en øget blødningsrisiko.
14.3.6 Bivirkninger
Blødninger, gastrointestinale gener, feber, træthed, hudkløe, ødemer, ekstremitetssmerter og hovedpine.
14.3.7 Blødning
Der findes ingen antidot. Større blodtab behandles symptomatisk med væske og transfusion af erytrocytter og med frisk frosset plasma (15 ml/kg) og/eller protrombin complex koncentrat.
Protrombintidsbestemmelsen (PT) er ikke følsom ved lave koncentrationer, men bestemmelse af anti-Xa aktiviteten og/eller PT ser ud til at korrelere fint med plasmakoncentrationerne af rivaroxaban.
14.3.8 Før kirurgiske indgreb
Pause med rivaroxaban 1 dag før indgreb ved normal nyrefunktion og lav blødningsrisiko og 2 dage før ved normal nyrefunktion og høj blødningsrisiko i relation til indgrebet.
Ved påvirket nyrefunktion (GFR 30-50 ml/min) 1½ døgns pause ved lav blødningsrisiko og 3 døgns pause ved høj blødningsrisiko i relation til indgrebet.
14.3.9 Postoperativt genoptages behandlingen:
ved normal nyrefunktion og lav blødningsrisiko 6-10 timer postoperativt med 10 mg – herefter 10 mg x 1 og evt. øgning efter 2-3 dage.
ved normal nyrefunktion og høj blødningsrisiko 8-12 timer postoperativt med 10 mg – herefter 10 mg x 1 og evt. øgning efter 4-5 dage
14.3.10 Skift fra marevan eller marcoumar til rivaroxaban
Når INR er faldet til 2 kan rivaroxaban behandling påbegyndes.
14.3.11. Initiering af rivaroxaban hos patienter der får parenteral blodfortyndende behandling (fx heparin)
Påbegynd rivaroxaban 0-2 timer før næste planlagte subkutane dosis eller med det samme ved seponering af kontinuerlig intravenøs behandling.
14.4 Antikoagulansbehandling til patienter med cancer
- Patienter med aktiv cancer og VTE anbefales behandlet med vægtbaseret LMH subkutant i mindst 6 måneder
- Efter 6 måneders behandling med LMH bør længerevarende behandling overvejes hos VTE patienter med aktiv cancer, og valg af behandlingsstrategi må afhænge af patientens livskvalitet, ønsker og forventninger
Der henvises i øvrigt til rapporten om cancer associeret trombose: http://www.dsth.dk/pdf_filer/cat_vejledning_nov_2009_low.pdf
Forfattere: Steen Elkjær Husted, Anna-Marie Münster, Thomas Decker Christensen.
Referenter: Erik Lerkevang Grove, Morten Lock Hansen, Axel Brandes, Lene Holmvang, Jens Flensted Lassen