14. Peroral antikoagulansbehandling

Revideret af DCS’ Trombokardiologi arbejdsgruppe

Kapitlet er i forbindelse med revision 2015 opdateret med nye indikationer og praktisk forhold for Non-vitamin-K antagonist Orale AntiKoagulantia (NOAK), som i den nye version er beskrevet i ét samlet afsnit for alle NOAKs.

14.1 Peroral antikoagulansbehandling med vitamin-K-antagonister
14.2 Peroral antikoagulansbehandling med NOAKs (Non-vitamin-K antagonist Orale AntiKoagulantia) 
14.3. Antikoagulansbehandling til patienter med cancer


Indledning

Dette kapitel om de perorale antikoagulantia er inddelt i separate afsnit om VKA og non-vitamin K antagonist orale antikoagulantia (NOAK): dabigatran, rivaroxaban og apixaban.

Patienter med mekaniske hjerteklapper, patienter med mitralstenose og patienter, der skal have foretaget radiofrekvens ablation for atrieflimren SKAL behandles med VKA.

Patienter med atrieflimren/flagren eller venøs tromboemboli (VTE) kan behandles med både VKA eller NOAK. Her skal således vælges hvilken behandling der vil være mest hensigstmæssig for den enkelte patient.

Det anbefales at vurdere følgende forhold, før det besluttes, hvilket lægemiddel der vælges:

  • Den behandlingsansvarlige kliniks gennemsnitlige behandlingskvalitet defineret ved minimum tid i terapeutisk interval (TTI) ≥70% ved anvendelse af VKA-behandling:
  • Den enkelte patient, der overvejes sat i VKA-behandling skal kunne opnå TTI ≥70%
  • Hyppig blodprøvetagning og patientens mulighed for kontakt med behandler
  • Patientens medikament-specifikke interaktionspotentialer
  • Bivirkningsprofil for de enkelte orale antikoagulantia i forhold til den konkrete patient
  • Nyrefunktion målt som creatinin clearance
  • Leverfunktion
  • Alder
  • Ko-morbiditet
  • Patientens evne til kompliance, særligt forstået som:
    • Angst for bivirkninger
    • Angst for nålestik (blodprøve)
    • Patientens ressourcemæssige forhold
    • Bopæl i forhold til behandlende læge/klinik og biokemisk kontrol
    • Erhverv og rejseaktivitet

NOAKs reducerer risikoen for alvorlige intrakranielle blødninger sammenlignet med warfarin. Risikoen for gastrointestinale blødninger øges ved behandling med dabigatran 150 mg x 2 og ved behandling med rivaroxaban sammenlignet med warfarin. Apixaban 5 mg x 2 og dabigatran 110 mg x 2 medfører samme risiko for gastrointestinale blødninger som warfarin. NOAKs er en fordel ved kort behandlingsvarighed (<3-6 mdr). Beslutning om lægemiddelvalg bør ske efter en samlet individuel vurdering af ovennævnte forhold og træffes af læge og patient i fællesskab.

En velreguleret AK-behandling med warfarin bør dog ikke ændres, medmindre patienten har et ønske herom.


14.1. Peroral antikoagulansbehandling med vitamin-K-antagonister (VKA)

14.1.1 Indikation 
14.1.2 Terapeutisk niveau og behandlingsvarighed
14.1.3 Farmakologiske aspekter 
14.1.4 Kontraindikationer 
14.1.5 Indledning af VKA-behandling 
14.1.6 Vedligeholdelsesbehandling 
14.1.7 Svært regulerbar VKA-behandling
14.1.8 INR udenfor terapeutisk niveau og blødning
14.1.9 Interaktioner 
14.1.10 Kombination med andre antitrombotika 
14.1.11 Perioperativ håndtering af patienter i VKA-behandling


14.1.1 Indikation

14.1.2 Terapeutisk INR-niveau og behandlingsvarighed

Behandlingsintensiteten måles som protrombintid og udtrykkes som INR (International Normalized Ratio).

Tabel 14.1 Terapeutisk INR-niveau og behandlingsvarighed

Indikation

INR-niveau

Behandlingsvarighed

DVT/LE – uprovokeret (1)
DVT/LE med temporær risikofaktor (2)
DVT/LE med svær trombofili (3), permanente
risikofaktorer og/eller livstruende LE

2,0-3,0

6 måneder 
3 måneder 
Langtidsbehandling (4) 

Recidiv af DVT eller LE

2,0-3,0

Min. 12 måneder, 
Langtidsbehandling(4)

Atrieflimren og atrieflagren

2,0-3,0

Langtidsbehandling(5)

Post-AMI (nedsat EF og
intrakavitære tromber)

2,0-3,0

Min. 3 måneder

Mekaniske mitralklapper

2,5-3,5

Livslang; supplerende 
livslang ASA(6)

Mekanisk aortaklap

2,0-3,0

Livslang; evt. supplerende 
livslang ASA(6)

(1) Uprovokeret DVT og LE (uden udløsende faktor og uden svær trombofili, cancer eller anden permanent risikofaktor).

(2) Temporære risikofaktorer er f.eks. kirurgi, traumer og immobilisation.

(3) Svær trombofili: antitrombinmangel, homozygot protrombin mutation, homozygot faktor V Leiden mutation, kombineret trombofili, kardiolipinantistoffer eller lupus antikoagulans.

(4) Patienter med permanente risikofaktorer og svær trombofili anbefales behandlet i minimum 12 måneder. Bør konfereres med trombosecenter - se afsnit 12.1.8 under Lungeemboli og DVT.

(5) Behandlingskvalitet og indikation revurderes regelmæssigt (mindst årligt). Se i øvrigt  Kapitel 15: Atrieflimren og atrieflagren.

(6) ESC’s guideline om Hjerteklapsygdom (2012) anbefaler kombinationsbehandling med lavdosis ASA (fx 75 mg dgl.) til patienter med betydende koronar-, cerebrovaskulær- eller perifer atherosklerose. Desuden til patienter som foruden mekanisk aorta- og/eller mitralklapprotese også har atrieflimren og til patienter med tromboembolisk komplikation trods relevant INR-niveau. European Association of Cardio-Thoracic Surgery’s guideline (2008) anbefaler supplerende lavdosis ASA til alle klapopererede med mekanisk klap. ASA indikationen er vurderet i ”Trombokardiologi-rapporten” fra DCS 2012. Se i øvrigt Kapitel 6 Hjerteklapsygdom.

14.1.3 Farmakologiske aspekter

I Danmark er warfarin og phenprocoumon de 2 indregistrerede præparater til VKA-behandling. Warfarin foretrækkes generelt på grund af bedre dokumentation og kortere halveringstid. Den kortere halveringstid er en fordel ved indledning af behandling, behandlingspause, komplikationer som blødning og ved interaktion med andre lægemidler.

Tabel 14.2 Perorale VKA

 

Warfarin

Phenprocoumon

Maksimal effekt efter indtagelse

36-72 timer

48-72 timer

Plasmahalveringstid (T½)

1-2 døgn (36 timer)

6-8 døgn (168 timer)

Vedligeholdelsesdosis (spredning)

5 mg/dag 
(1-20 mg/dag)

3 mg/dag 
(0,5-10 mg/dag)

Ny steady-state efter ændret 
dosis eller tillæg af 
interfererende lægemiddel

7 dage

28 dage

Evalueret i klinisk 
kontrollerede undersøgelser

++++++

(+)

Udskilles i modermælk

-

+

 

Ved amning skal warfarin anvendes. 

14.1.4 Kontraindikationer

  • Aktiv blødning
  • Ukontrollabel hypertension (ofte anvendes grænse på systolisk BT på 160 mmHg)
  • Nyligt (ca. 3 måneder) ulcus ventriculi eller duodeni er en relativ kontraindikation. Ved påvist ulcus med eller uden blødning foreslås velindiceret AK behandling iværksat/genoptaget, når blødningen er under kontrol, patientens tilstand stabil og relevant ulcusbehandling (PPI) iværksat. Der anvendes oral AK behandling med lavest mulig risiko for gastrointestinal blødning.
  • Udtalt leverinsufficiens
  • Nylig (minimum 4 uger) cerebral blødning (indikation drøftes med neurolog)
  • Hæmorragisk diatese f.eks. pga svær trombocytopeni eller koagulationsforstyrrelse
  • Graviditet (specielt 1.trimester). Konfereres med Trombosecenter. 

14.1.5 Indledning af VKA-behandling

Peroral antikoagulans (AK)-behandling med vitamin K-antagonister (VKA) er effektiv, men risikofyldt (blødningsrisiko), hvorfor behandlingsindikationen nøje bør afvejes mod eventuelle kontraindikationer og risikofaktorer. Behandlingen forudsætter god patientkomplians og kræver grundig patientinstruktion, kontinuerlig laboratoriemæssig kontrol og omhyggelig klinisk overvågning.

Før behandlingsstart:

  • Vurdér i særdeleshed indikationen, kontraindikationer, forventet patientkomplians.
  • Mål hgb, trombocyttal, INR, serum kreatinin og levertal.
  • Informer patienten grundigt, tilrettelæg behandlingskontrol, udlever patientkort, opret formaliseret journalskema.
  • Ved aktuel tromboembolisk sygdom uanset type indledes behandlingen altid under dække af heparin, oftest lavmolekylært heparin i terapeutiske doser.

Behandlingen indledes med:

  • Warfarin: Formodet vedligeholdelsesdosis, typisk 5 mg/dag, dog lavere for ældre patienter
  • Phenprocoumon: Formodet vedligeholdelsesdosis, typisk 3 mg/dag, dog lavere for ældre patienter

Efter behandlingsstart måles INR på dag 5 dvs. efter 4 doser. Dette kan dog afviges, f.eks. afhængig af patientens alder, co-morbiditet. Næste kontrol foretages afhængig af det målte INR-niveau.

Medicinen doseres om aftenen bl.a. for at minimere lægemiddelinteraktioner.

Behandling af børn og gravide er en specialistopgave og omtales ikke yderligere i dette kapitel  

14.1.6 Vedligeholdelsesbehandling

En god og sikker VKA-behandling forudsætter en omhyggelig behandlingskontrol, som omfatter:

  • Bestemmelse af INR.
  • Terapeutisk kontrol af behandlingsintensiteten (INR i niveau).
  • Årlig klinisk patientkontrol (komplians, risikofaktorer, bivirkninger, komplikationer vurderes, behandlingsindikationen revurderes).

Hyppighed af INR målinger:

Generelt bør INR kontrolleres tæt ved indledning af behandling, indtil man har fundet den korrekte vedligeholdelsesdosis. Herefter kan intervaller mellem INR målinger øges langsomt. Ved stabil langtidsbehandling kan intervaller mellem INR målinger øges til maksimalt 6 ugers interval..

Dosisændring: Der er stor biologisk variation på serielle INR værdier fra patienter i steady state VKA-behandling. Derfor skal der være ret store ændringer mellem to på hinanden følgende INR-værdier (i praksis mere end 0,5) før der dosisændres. Hyppige dosisændringer øger risikoen for, at INR bringes uden for terapeutisk interval. Man kan acceptere enkeltstående INR-værdier over terapeutisk interval op til 4,5). Er ændringen fra forrige INR måling < 30% (i praksis mere end 0,5 i INR) kan dosisændringer udelades, og resultatet af en ny INR-værdi efter ca. 1 uge afventes. Hvis INR fortsat er uden for det terapeutiske interval, ændres dosis oftest.

Kontrol af behandling:

Det er vigtigt, at kvaliteten af VKA-behandlingen vurderes og dokumenteres løbende. Ud fra en benefit-risiko vurdering er kvalitetskravene til en højkvalitets VKA-behandling, at TTI mindst skal være 70% . Hvis TTI ligger under 70% for den enkelte patient, bør der søges forklaring herpå (se nedenfor afsnit 14.1.8) og evt. behandling med NOAK overvejes ved atrieflimren og VTE. Derudover skal nye blødningskomplikationer (mindre og større) samt tromboser løbende dokumenteres, og fortsat VKA-behandling kan kun anbefales, hvis denne kan gennemføres med en årlig risiko på < 2% for større blødninger.

Metoder som kan anvendes til at styre VKA behandlingen:

  • Praktiserende læge
  • Hospitalsafdeling
  • Shared care
  • Højt specialiseret AK–center
  • Computerdosering
  • Selvtestning (PST)
  • Selvstyring (PSM)

Ovenstående kan kombineres: F.eks. PST + computerdosering

14.1.7 Svært regulerbar VKA-behandling

Overvej følgende:

  • Lægemiddelinteraktioner.
  • Øget følsomhed ved feber.
  • Meget øget og variabel indtagelse af K-vitamin holdige fødevarer (kål, broccoli, salat, spinat, jordbær og meget andet).
  • Indtagelse af ≥ 250 mikrogram K-vitamin nedsætter sensitiviteten for VKA
  • Fast indtagelse af > 100 mikrogram K-vitamin dagligt kan øge stabiliteten af VKA-behandlingen.
  • Alkoholindtagelse.
  • Komplians (phenprocoumon og warfarin kan måles i serum).
  • Leverlidelse.
  • Fedtmalabsorption.
  • Ping-pong-effekt (optræder ved dosisændringer før ny steady state er indtrådt).
  • Stofskiftesygdomme (thyreotoksikose, myksødem).
  • Warfarin resistens
  • Man kan konferere patienter med det lokale trombosecenter/AK-klinik
  • PST eller PSM
  • Skift til et andet kumarin, f.eks. acetocoumorol (Sintron Mite®), som rekvireres via hospitalsapotek.
  • Skift til NOAK
  • Hos patienter med mekanisk hjerteklap anbefales selvstyret AK-behandling Ved meget svær regulerbar behandling kan evt. gives en fast daglig dosis (f.eks. 5 mg warfarin dgl.). Kan konfereres med trombosecenter. Som sidste alternativ, kan patienten reopereres med udskiftning af klappen til en biologisk hjerteklap

 14.1.8 INR uden for terapeutisk niveau og blødning

Større afvigelser i INR skal altid undersøges (medicininteraktion, feber, kostomlægning, fejldosering etc.), og evt. konfereres med Trombosecenter. Ved INR > 6 måles INR dagligt.

Ved INR < 1.8:

Hos patienter med høj tromboserisiko (se tabel 14.4), som under VKA-behandlingen får målt INR < 1,8 anbefales alternativ antitrombotisk behandling med LMH i terapeutiske doser, (se tabel 14.6 nedenfor) indtil INR igen er i niveau.

 

Høj INR uden blødning :

4,5 < INR < 10 :

  • Pause

INR > 10:

  • Overvej 1-3 mg phytomenadion peroralt  (f.eks. på en sukkerknald) eller i.v.


Høj INR med blødning:

Pausering ved mistanke (f.eks. ved forekomst af lav blodprocent) eller ved sikker blødning. Mulig blødningskilde efterspores.

  • Ved mindre blødning overvejes, afhængig af INR, at give 1-2,5 mg phytomenadion peroralt (f.eks. på en sukkerknald) eller i.v.
  • Ved større og livstruende blødninger indlægges patienten akut med henblik på evt. i.v. indgift af phytomenadion (10 mg), frisk frosset plasma (15 ml/kg legemsvægt). Endvidere kan overvejes protrombin complex koncentrat (Octaplex, dosering se PRAB-rapporten, www.dsth.dk), sjældent koagulationsfaktor VIIa (NovoSeven, 20 mikrog/kg legemsvægt).. Behandlingen bør konfereres med Trombosecenter. Hos patienter med høj INR og blødning bør indgift af phytomenadion dog altid overvejes. De vitamin K-afhængige plasmakoagulationsfaktorer begynder at stige inden for 1-3 timer, men klinisk effektive niveauer opnås først efter ca. 1 døgn. .

VKA-behandlingen genoptages (med INR lavt i terapeutisk interval) snarest under hensyntagen til blødningsrisikoen sammenholdt med risikoen for tromboemboli. 

14.1.9 Interaktioner

Et stort antal lægemidler og naturpræparater/kosttilskud øger eller hæmmer virkningen af VKA (se evt. www.medicin.dk, www.interaktionsdatabasen.dkwww.microdex.com)

Fra starttidspunktet af en ny behandling med interaktion og til fuld effekt af interaktionen ses en tidsforskydning, som er afhængig af VKA-behandlingens halveringstid. For warfarin ses fuld effekt af interaktionen ca. en uge efter og for phenprocoumon 3-4 uger efter.

14.1.10 Kombinationsbehandling med andre antitrombotika

Der er en øget risiko for blødningskomplikationer under kombinationsbehandling i forhold til VKA-behandling givet som monoterapi.

Kombinationsbehandling med ASA: se Tabel 14.1.

Kombinationsbehandling med ASA og clopidogrel:

Ved indikation for tre-stofs behandling med VKA, ASA og clopidogrel, er blødningsrisikoen betydeligt forhøjet, hvorfor der anbefales stram styring af INR i lavt terapeutisk niveau og så kort behandlingsvarighed som muligt med kombinationen af ASA og clopidogrel. Varighed af tre-stofs behandling efter AMI og PCI må vurderes individuelt og helst i samråd med PCI læge. Evt. kan varighed af ASA behandling nedsættes. Se i øvrigt Kapitel 1, afsnit 1.6.8 og Kapitel 3, afsnit 3.6.1

Ved kliniske kontroller skærpes fokus på at erkende pågående blødning og blødningens årsag. Anvendelse af protonpumpe hæmmere anbefales altid ved trestof antitrombotisk behandling og også ved tostof terapi, hvis patienten har risikofaktorer for gastrointestinal blødning (f.eks. alder > 65, tidligere ulcus, fast prednisolon behandling etc).

Ticagrelor og prasugrel bør IKKE anvendes i kombination med VKA behandling.

Dipyridamol:

Ved indikation for peroral VKA-behandling hos patienter med tidligere apopleksi i behandling med ASA og dipyridamol, seponeres dipyridamol. Seponering også af ASA kan overvejes og baseres på en individuel vurdering af indikation for VKA behandling og patientens blødningsrisiko.

14.1.11 Perioperativ håndtering af patienter i VKA-behandling

Ved operation eller invasive undersøgelser må VKA behandling oftest pauseres i nogle dage, så INR når subterapeutisk niveau. Herved nedsættes risikoen for blødningskomplikationer i forbindelse med indgrebet, men samtidig stiger risikoen for tromboembolisk komplikation. Visse indgreb med lav blødningsrisiko kan foretages under fortsat VKA-behandling med INR lavt i terapeutisk niveau (se tabel 14.3 herunder).

Et af disse indgreb er tandekstraktion, der kan udføres under VKA-behandling i terapeutisk niveau evt. suppleret med mundskylning med cyclokapron (5% opløsning).

For en mere deltajeret beskrivelse henvises til:

1) On-line applikation (Link: http://dsth.dk/bridging), der kan anvendes til bridging /pausering af patienter, i peroral AK- behandling , som skal gennemgå et operativt indgreb, og som kræver pause med den perorale AK-behandling og substitution med LMH. Applikationen omhandler al antitrombotisk medicin, inkl. NOAK (se nedenfor) samt trombocytfunktionshæmmere.

 

2) Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac srgery (www.escardio.org), se også Kapitel 24: Kardiel risikovurdering forud for ikke-hjerterelateret kirurgi

Tabel 14.3. Blødningsrisiko ved indgreb

Lav risiko

Intermediær risiko

Høj risiko

Kataraktoperation 
Mundhulekirurgi 
Tandekstraktion 
Kutan kirurgi

Knoglemarvsbiopsi/aspiration
Pacemakerimplantation 
Ledpunktur 
TUR-P ved laserablation 
Endoskopiske lavrisikoprocedurer

Indgreb hvor risikoen hverken er lav eller høj fx 
Anlæggelse af CVK 
Angiografi 
Bronkoskopi 
Større kirurgi

Neuroaksial blokade 
Neurokirurgi 
Endoskopiske højrisikoprocedurer 
Leverbiopsi og andre dybe biopsier med grov kanyle 
Operation i områder med rig vaskularisering, inflammation eller talrige adhærencer

INR 2,0-3,0 
Ingen pause

INR 1,5-2,5 
Warfarin pause 0-3 dage

INR < 1,5 
Warfarin pause 3-4 dage

 

 

I tabel 14.4 er anført trombose risiko (Høj – moderat – lav) i forhold til indikation for VKA behandlingen.

Tabel 14.4 Vurdering af tromboserisiko hos patienter i behandling med vitamin K-antagonister (VKA).

Trombose risiko

Indikation for VKA-behandling

Mekaniske hjerteklapper

Atrieflimren

Venøs tromboemboli

Høj > 10%

Nylig (<6 mdr.) apopleksi eller TCI

Alle mitralklapproteser

Ældre (kugleventil eller enkelt vippeskive) aortaklapproteser

CHADS2-score på 4-6

Nylig (<3 mdr.) apopleksi eller TCI

Mitralstenose

Nylig (<3 mdr.) VTE

Recidiverende VTE

Trombofili - højrisikofaktorer, fx mangel på antitrombin, protein C eller protein S, homozygot faktorV Leiden, lupusantikoagulans eller kombination af risikofaktorer

Højmalign cancer (fx hjerne-, ovarie- og pancreascancer)

Moderat 5-10%

Dobbelt vippeskive aortaklap + ≥1 af følgende risikofaktorer: atrieflimren, tidligere apopleksi eller TCI, hypertension, diabetes, hjerteinsufficiens, alder >75 år

CHADS2-score på 1-3

VTE for 3-12 mdr. siden

Trombofili - lavrisikofaktorer, fx heterozygoti for faktor V Leiden eller protrombin G20210A

Lavmalign cancer

Lav < 5%

Dobbelt vippeskive aortaklap uden supplerende risikofaktorer

CHADS2-score på 0

1 tilfælde af VTE for >12 mdr. siden og ingen supplerende risikofaktorer

  

Tabel 14.5 viser CHADS2score, som skal anvendes ved vurdering af tromboemboli risiko i forbindelse med perioperativ håndtering af patienter i VKA behandling (se tabel 14.4 ovenfor).

 

Tabel 14.5 CHADS2 score

Risiko faktorer

CHADS score

C

Congestive heart failure/LV dysfunction

(Hjertesvigt/nedsat ve. ventrikelfunktion)

1

H

Hypertension

1

A

Alder ≥ 75 år

1

D

Diabetes mellitus

1

S

Stroke/TIA/systemic embolism

(Apopleksi/TCI/perifer emboli)

2

 

 

Tromboserisiko og heparinbridging ved indgreb med høj blødningsrisiko ( INR bør være under 1.5)

Patienter med høj tromboserisiko (iht tabel 14.4):

For patienter med høj tromboserisiko anbefales heparin-bridging i VKA-pausen. I tabel 14.6 er strategi for pausering af VKA-behandlingen, timing og dosering af lavmolekylært heparin (LMH) til denne patientgruppe angivet.

Tabel 14.6 Forslag til heparinbridging hos patienter med høj tromboserisiko

Ptt. med høj 
tromboserisiko

Præoperativt

Operationsdag

Postoperativt

3 dg. før

2 dg. før

1 dg. før

dag 0

1 dg. efter

2 dg. efter

INR-kontrol

 

 

+

(+)

+

(+)

Warfarin

0

0

0

+

+

+

Dalteparin*

100 IE/kg x 2

100 IE/kg x 2

100 IE/kg x 1

5.000 IE 6-12 t. postoperativt

100 IE/kg x 1

100 IE/kg x 2 dgl. 
indtil INR >2,0

Tinzaparin

100 IE/kg x 2

100 IE/kg x 2

100 IE/kg x 1

4.500 IE 6-12 t. postoperativt

100 IE/kg x 1

100 IE/kg x 2 dgl. 
indtil INR >2,0

Enoxaparin

1 mg/kg x 2

1 mg/kg  x 2

1 mg/kg  x 1

40 mg 6-12 t. postoperativt

1 mg/kg  x 1

1 mg/kg x 2 dgl. 
indtil INR >2,0

 

Typisk holdes pause med warfarin i 3-4 døgn før indgrebet. Patienter, som får phenprocoumon eller meget lav dosis af warfarin (<1 tablet dgl), bør holde pause i 5-7 døgn. Længere pause er påkrævet, hvis INR ved pausens indledning ligger over terapeutisk niveau.

Hvis INR ikke er faldet passende dagen før indgrebet gives phytomenadion 1-3 mg peroralt (f.eks på et sukkerknald) eller iv, og INR-måling gentages inden indgrebet.

Hvis patienten ikke bløder postoperativt, øges dosis af LMH et døgn senere og til fuld terapeutisk dosis de følgende døgn, indtil INR er > 2,0. Behandling med VKA genoptages i operationsdøgnet, idet patienten får sin normale vedligeholdelsesdosis. INR kontrolleres med 1-3 dages mellemrum den første uge.

Patienter med lav-moderat tromboserisiko (iht tabel 14.4):

Den tromboemboliske risiko i forbindelse med pauseringen af VKA-behandlingen er mindre, hvorfor terapeutiske overlappende heparindoser ikke er nødvendig i forbindelse med det operative/invasive indgreb.

Tabel 14.7 Forslag til heparinbridging hos patienter med lav til moderat tromboserisiko

Ptt. med lav 
til moderat 
tromboserisiko

Præoperativt

Operationsdag

Postoperativt

3 dg. før

2 dg. før

1 dg. Før

dag 0

1 dg. efter

2 dg. efter

INR-kontrol

 

 

+

(+)

+

(+)

Warfarin

0

0

0

+

+

+

Dalteparin

0

0

0

5.000 IE 6-12 t. postoperativt

5.000 IE

5.000 IE dgl 
indtil INR >2,0

Tinzaparin

0

0

0

4.500 IE 6-12 t. postoperativt

4.500 IE

4.500 IE dgl 
indtil INR >2,0

Enoxaparin

0

0

0

40 mg 6-12 t. postoperativt

40 mg

40 mg dgl 
indtil INR >2,0

 

Typisk holdes pause med warfarin i 3-4 døgn før indgrebet. Patienter, som får phenprocoumon eller meget lav dosis af warfarin (<1 tablet dgl), bør holde pause i 5-7 døgn. Længere pause er påkrævet, hvis INR ved pausens indledning ligger over terapeutisk niveau.

Hvis INR ikke er faldet passende gives phytomenadion 1 – 3 mg peroralt (f.eks.på et sukkerknald) eller iv, og INR gentages inden indgrebet.

Behandling med VKA genoptages i operationsdøgnet, idet patienten får sin normale vedligeholdelsesdosis. Hvis patienten ikke bløder, fortsættes med LMH de følgende døgn, indtil INR er > 2,0. INR kontrolleres med 1-3 dages mellemrum den første uge.


14.2 Peroral antikoagulansbehandling med NOAK 

Non-vitamin K antagonist orale antikoagulantia (NOAKs)

Der er aktuelt 3 NOAKs til rådighed; dabigatran er en direkte trombinhæmmer, mens rivaroxaban og apixaban er indirekte faktor Xa hæmmere.

14.2.1 Indikationer

Atrieflimren/atrieflagren:

  • Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli ved atrieflimren med indikation for AK behandling vurderet ved CHA2DS2-VASc-score og HASBLED score. (Se kap 15 Atrieflimren og atrieflagren).LI
  • Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli ved atrieflimren i forbindelse med DC konvertering af atrieflimren/flagren med varighed > 48 timer; behandling i minimum 3 uger før og 4 uger efter. Kan ligeledes anvendes ved TEE guidet DC konvertering (Se kapitel 15 Atrieflimren og atrieflagren og kap 16 Kardiovertering af atrieflimren/flagren). Konvertering kan foretages under behandling med alle 3 NOAKs.

Venøs tromboemboli (dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE)

  • Behandling af DVT og LE (gælder ikke ved cancer)
  • Forebyggelse af recidiverende DVT og LE

Se kapitel 12 Lungeemboli og DVT

14.2.2 Kontraindikationer

  • Mekanisk hjerteklap
  • Mitralstenose
  • GFR < 30 ml/min for dabigatran, GFR < 15 for rivaroxaban og apixaban.
  • Som AK behandling i forbindelse med radiofrekvens ablation for atrieflimren
  • Leversygdom forbundet med koagulationsdefekt
  • Aktiv blødning
  • Tilstande med betydende risiko for blødning
  • Der tilrådes forsigtighed ved behandling af patienter med legemsvægt < 50 kg eller > 110 kg for dabigatran.
  • Graviditet og amning.

14.2.3 Farmakologi


Tabel 14.8

 

Warfarin

Dabigatran

Rivaroxaban 

Apixaban

  Tid til effekt

3-5 dage

2-3 timer

1-3 timer

1-2 timer

  Halveringstid

20-60 timer

7-17 timer 

5-13 timer 

8-15 timer

  Elimination

100 % galde

80 % urin
20 % fæces

1/3 direkte i urin

2/3 metaboliseres

i leveren og udskilles via urin og fæces (50/50%)

30 % urin
70 % fæces

  Monitorering

INR

Nej

Nej

Nej

  Antidot

Ja

Nej

Nej

Nej

  Dosering

1 x dgl

 2 x dgl

1 x dgl

2 x dgl

 

14.2.4 Dosering

Tabel 14.9

Indikation

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne med non-valvulær AF

150 mg x 2 dagligt

eller

110 mg x 2 dagligt*

20 mg x 1 dagligt

eller

15 mg x 1 dagligt**

5 mg x 2 dagligt

eller

2,5 mg x 2 dagligt***

DC-konvertering af non-valvulær AF > 48 timers varighed

150 mg x 2 dagligt

eller

110 mg x 2 dagligt*

20 mg x 1 dagligt

eller

15 mg x 1 dagligt**

5 mg x 2 dagligt

eller

2,5 mg x 2 dagligt***

Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne

150 mg x 2 dagligt

eller

110 mg x 2 dagligt*

Forudgåes af LMH i 5 dage, se evt. Kapitel 12.

Initialt 15 mg x 2 dagligt i 3 uger,

herefter 20 mg dgl. (dog 15 mg dgl ved GFR < 50 ml/min) 

Initialt 10 mg x 2 dagligt i 7 dage,

herefter 5 mg x 2 dagligt (dog 2.5 mg x 2 ved GFR < 30 ml/min)

Forebyggelse af recidiv. DVT/LE 2,5 mg x 2 dagligt

Rivaroxaban ved AKS

 

Se afsnit 1.3.4 i Kapitel 1

 

2,5 mg x 2 dagligt i 12 måneder, herefter vurdering om behandlingen fortsættes

Forsigtighed ved alder > 75 år og ved legemsvægt < 60 kg

Kontraindikation ved tidligere apopleksi/TIA

 

AF = atrieflimren/atrieflagren

* Alder ≥ 80 år, samtidig behandling med verapamil, høj blødningsrisiko og lav tromboemboli risiko og GFR 30–50 ml/min

** ved GFR 15–49 ml/min

*** 2 af følgende 3 kriterier opfyldt: Alder ≥ 80 år, legemsvægt ≤ 60 kg eller GFR 15–29 ml/min.

14.2.5 Kontrol

Der er ikke behov for biokemisk monitorering af den antikoagulerende effekt.

Før start af behandling skal nyrefunktionen vurderes ved en beregning/vurdering af kreatinin clearance (GFR). Der tages følgende biokemiske analyser: Hgb, væsketal med GFR og evt. levertal.

Alle patienter, som sættes i behandling med NOAK, skal have kontrolleret nyrefunktionen hver 3 måned i det første år og herefter efter individuel vurdering afhængig af blandt andet forløbet, nyrefunktion, comorbiditet og – medicinering.

Udover ved iværksættelsen af behandlingen bør nyrefunktionen vurderes i særlige kliniske situationer, hvor der er mistanke om et fald i nyrefunktionen, f.eks. ved sygdom, der fører til risiko for dehydrering (eksempelvis gastroenteritis).

Én gang årligt revurderes indikationen, kontraindikationer, trombose/blødningskomplikationer, blodtryk, væsketal og evt Hgb.

14.2.6 Interaktioner

Der er meget få interaktioner specielt i sammenligning med warfarin. På grund af blødningsrisiko bør fast behandling med NSAID ikke anvendes samtidig med NOAKs. Acetylsalicylsyre eller clopidogrel kan anvendes hvis indiceret f.eks. efter AMI og PCI, men tre-stofsbehandling bør generelt undgås i længere perioder.Se kap 1 Akut koronart syndrom afsnit 1.6.8 og kap 3 Stabil angina pectoris afsnit 3.6.1. 

Dabigatran:

Systemisk behandling med kraftige P-gp-hæmmere er kontraindiceret (eks. ketoconazol, itraconazol, tacrolimus og ciclosporin)

Øget virkning ses ligeledes ved andre P-gp-hæmmere som verapamil, amiodaron og clarithromycin. For amiodaron og dronedaron er beskrevet øget absorption og derfor eksponering for dabigatran på henholdsvis 50-60% og 70-100%, hvorfor samtidig behandling med disse stoffer bør give anledning til tæt opfølgning af patienterne for at udelukke blødning (synlig, anæmi).

Nedsat virkning ses ved samtidig indtagelse af kraftige induktorer af P-gp, eks. rifampicin, carbamazepin og phenytoin. Derfor bør samtidig indtagelse undgås.

 

Rivaroxaban:

Øget virkning ses ved samtidig anvendelse af hæmmere af både CYP3A4 og P-gp (eks. ketoconazol, itraconazol, HIV-proteasehæmmere. Fluconazol kan formentlig anvendes med forsigtighed).

Nedsat virkning ses ved samtidig behandling med rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital.

 

Apixaban:

Øget virkning ses ved samtidig anvendelse af hæmmere af både CYP3A4 og P-gp (eks. ketoconazol, itraconazol, HIV-proteasehæmmere. Fluconazol kan formentlig anvendes med forsigtighed).

Nedsat virkning ses ved samtidig behandling med rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital. 

14.2.6 Bivirkninger

Dabigatran: Blødning, dyspepsi og diarre. Gastrointestinal blødning optræder hyppigere med dosis 150 mg x 2 daglig end under behandling med warfarin.

I studier er desuden fundet en højere incidens af myokardieinfarkt med en øgning på 0,17 %/år i forhold til warfarin, og EMA har indskærpet øget opmærksomhed herpå.

Rivaroxaban: Blødninger, gastrointestinale gener, feber, træthed, hudkløe, ødemer, ekstremitetssmerter og hovedpine. Giver hyppigere anledning til gastrointestinal blødning end warfarin.

Apixaban: Hyppigste bivirkning under behandling med apixaban er blødning. Desuden kan forekomme kvalme. 

14.2.7 Blødning

Større blodtab behandles symptomatisk med væske og transfusion af erytrocytter og frisk frosset plasma (FFP)(15 ml/kg). De øvrige behandlingstiltag fremgår af tabel 14.10 nedenfor. Ved større blødning bør konfereres med trombosecenter.

Anvendelsen af koagulationsanalyser kan være nødvendig til vurdering af en eventuel overdosering. Om nødvendigt, kan der rekvireres en plasma-måling af det specifikke NOAK. Man bør dog orientere sig, om den lokale klinisk-biokemiske afdeling kan udføre målingerne på 24/7-basis. Værdier er som følger:

Tabel 14.10

Drug

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

Plasma peak-koncentration

2 timer

2-4 timer

1-4 timer

Plasma dal-koncentration

12-24 timer

16-24 timer

12-24 timer

Forventet peak-koncentration

183 (62 – 447)

125/215 (22 – 535)

Kendes endnu ikke

Forventet dal-koncentration

90 (31 – 225)

32/79 (6 – 239)

Kendes endnu ikke

Øget blødningsrisiko

 Dal-koncentration > 200

Peak-koncentration > 450

Peak-koncentration > 500

Kendes endnu ikke

Værdier er ng/mL, median (5-95 percentil).

Vær opmærksom på, at de gængse koagulationsanalyser (INR, APTT, antitrombin) ikke er pålidelige.

 

Revertering af NOAK

Behandling er fortsat på et tentativt stadie, og der forefindes endvidere endnu ikke en antidot for nogen af de nævnte NOAKs. Kan evt. konfereres med trombosecenter.

 

Følgende behandlingstiltag kan overvejes:

 

Tabel 14.11

Drug

Dabigatran (Pradaxa)

Rivaroxaban (Xarelto)

Apixaban (Eliquis)

Aktivt kul (1-2 timer efter indtag)

Ja

Ja

Ja

Hæmodialyse

Ja

Nej

Nej

FFP

Nej
(men som supplerende beh., 15 mg/kg)

Nej
(men som supplerende beh., 15 mg/kg)

Nej
(men som supplerende beh., 15 mg/kg)

Protrombincomplexkoncentrat

(PCC (Octaplex); 25 IE/kg)

En mulighed

En mulighed

Ingen data

NovoSeven

(I særlige tilfælde, specialistopgave)

En mulighed

En mulighed

Uklart

14.2.8 Før kirurgiske indgreb

Pauseringsvarighed med NOAKs afhænger af blødningsrisiko i forbindelse med indgrebet og nyrefunktion, se tabel nedenfor. Der anvendes IKKE bridging med LMH.

On-line applikation, der kan anvendes til bridging /pausering af patienter i peroral AK- behandling, som skal gennemgå et operativt indgreb, og som kræver pause med den perorale AK-behandling. Formålet med applikationen er at sikre hjælp til at foretage korrekt pausering for den enkelte patient. Det gøres let ved at klikke sig frem gennem pop-up menuer. (Link: http://dsth.dk/prab/index.html)

Applikationen baserer sig på de rekommandationer, som er vist i nedenstående tabeller

  

Tabel 14.12. Pauseringsvarighed (målt i timer) for NOAK i henhold til nyrefunktion (estimeret glomerulær filtratrionsrate, eGFR) og blødningsrisiko (Lav eller Høj) ved det planlagte indgreb.

Tabellen er vejledende og i beslutningsgrundlaget kan andre faktorer inddrages, herunder kliniske faktorer af betydning for blødningsrisikoen. Eksempler på procedurer med høj/lav blødningsrisiko er angivet i Tabel 14.3.

 

Dabigatran

Apixaban

Rivaroxaban

eGFR (mL/min)

Lav

Høj

Lav

Høj

Lav

Høj

 

 

 

 

 

 

 

>50

≥ 36

 72

 24

 48

 24

 48

30-50

 48

 96

 24

 48

 36

 72

15-29

Kontraindiceret

 36

 48

 36

 72

< 15

Anvendelse af NOAK er kontraindiceret!

 

Akutte indgreb:

I særligt akutte livstruende situationer, hvor man på grund af patientens kritiske tilstand ikke kan pausere efter rekommendationerne angivet i tabel 14.8. giver det heller ingen mening at afvente koagulationstest.  I de tilfælde må man ved invasive indgreb være forberedt på en øget blødningsrisiko (se Tabel 14.11). I subakutte tilfælde, hvor den kliniske tilstand tillader at afvente laboratoriemålinger, men hvor man stadig ikke, på grund af patientens kliniske tilstand kan følge rekommendationerne i tabel 14.8, kan dTT/ECT målinger og anti-Xa-målinger være vejledende i forhold til forventet blødningsrisko ved NOAK-behandling.

14.2.9 Postoperativt genoptages behandlingen

Dabigatran:

  • ved normal nyrefunktion og lav blødningsrisiko 1-4 timer postoperativt med 110 mg – herefter 110 mg x 2 og evt. øgning efter 2-3 dage.
  • ved normal nyrefunktion og høj blødningsrisiko 6-12 timer postoperativt med 75 mg – herefter 75 mg x 2 og evt. øgning efter 4-5 dage.
  • ved nedsat nyrefunktion og lav blødningsrisiko. 1-4 timer postoperativt med 75 mg – herefter 110 mg x 1 og evt. øgning efter 2-3 dage.
  • ved nedsat nyrefunktion og høj blødningsrisiko 6-12 timer postoperativt med 75 mg – herefter 75 mg x 1 og evt. øgning efter 4-5 dage.

Rivaroxaban:

  • ved normal nyrefunktion og lav blødningsrisiko 6-10 timer postoperativt med 10 mg – herefter 10 mg x 1 og evt. øgning efter 2-3 dage.
  • ved normal nyrefunktion og høj blødningsrisiko 8-12 timer postoperativt med 10 mg – herefter 10 mg x 1 og evt. øgning efter 4-5 dage.

Apixaban:

  • Ved lav blødningsrisiko 6-10 timer postoperativt med 2,5 mg – herefter 2,5 mg x 2 dgl., evt. øgning efter 2-3 dage.
  • Ved høj blødningsrisiko 8-12 timer postoperativt med 2,5 mg – herefter 2,5 mg x 2 dgl., evt. øgning efter 4-5 dage.

14.2.10 Skift fra VKA til NOAKs og omvendt

Når INR er faldet til 2-2,5 efter seponering af VKA kan behandling med NOAKs påbegyndes.

Ved opstart på VKA hos patient behandlet med NOAK fortsættes NOAK indtil INR er i terapeutisk niveau. NOAK må aldrig anvendes samtidig med VKA fraset ved behandlingsskift.

14.2.11 Initiering af NOAK-behandling hos patienter der får parenteral blodfortyndende behandling (f.eks. heparin)

Påbegynd NOAK 0-2 timer før næste planlagte subkutane dosis eller med det samme ved seponering af kontinuerlig intravenøs behandling.  

14.2.12 Før DC-konvertering

NOAKs påbegyndes mindst 3 uger før planlagt DC konvertering og efterfølgende fortsættes behandling i mindst 4 uger. TEE er ikke rutinemæssigt nødvendig før konvertering. Se iøvrigt kapitel 16 Kardiovertering af atrieflimren/flagren.

NOAKs kan også anvendes i forbindelse med TEE-guidet DC-konvertering (se Kapitel 16: Kardiovertering af atrieflimren/-flagren). 

14.2.13 Ablation af patienter med atrieflimren/flagren

Der foreligger ikke tilstrækkelige data omhandlende NOAK i forbindelse med ablation af atrieflimren. Patienter, som henvises til ablation af atrieflimren/flagren, skal være i VKA-behandling forud for indgrebet (minimum 3 uger med INR ≥2, hvorfor der tilrådes ugentlige målinger) og 3 måneder efter. Herefter tages der stilling til, om der fortsat er indikation for AK-behandling og evt. skift til NOAK.


14.3 Antikoagulansbehandling til patienter med cancer

  • Patienter med aktiv cancer og VTE anbefales behandlet med vægtbaseret LMH subkutant i mindst 6 måneder
  • Efter 6 måneders behandling med LMH bør længerevarende behandling overvejes hos VTE patienter med aktiv cancer, og valg af behandlingsstrategi må afhænge af patientens livskvalitet, ønsker og forventninger. Se Kapitel 12 Lungeemboli og dyb venetrombose. 
  • Tilsvarende kan evt. anvendes LMH eller NOAKs ved andre indikationer (atrieflimren) for AK-behandling hos patienter med aktiv cancer, selvom der ikke foreligger konkrete data, der støtter denne strategi. Se Kapitel 15 Atrieflimren og atrieflagren.

Der henvises til rapporten om cancer-associeret trombose: http://www.dsth.dk/pdf/Rapporter_retningslinjer/03_CAT.pdf


Forfattere: Steen Elkjær Husted, Erik Lerkevang Grove, Axel Brandes, Anna-Marie Münster, Thomas Decker Christensen

Referenter: Morten Lock Hansen, Carsten Toftager Larsen