14. Antikoagulansbehandling

Revideret af DCS’ Trombokardiologi arbejdsgruppe

Kapitlet er i forbindelse med revision 2016 opdateret vedr. perioperativ regulering af antikoagulansbehandling med VKA, med et nyt afsnit om reversering af NOAK samt med et nyt afsnit om medicinsk tromboseprofylakse.

14.1 Peroral antikoagulansbehandling med vitamin-K-antagonister (VKA)
14.2 Peroral antikoagulansbehandling med NOAKs (Non-vitamin-K antagonist Orale AntiKoagulantia)
14.3. Antikoagulansbehandling til patienter med cancer
14.4 Farmakologisk tromboseprofylakse til medicinske patienter


Indledning

Dette kapitel omhandler behandling med perorale antikoagulantia, som er inddelt i separate afsnit om vitamin-K-antagonister (VKA), non-vitamin K antagonist orale antikoagulantia (NOAK): dabigatran, rivaroxaban og apixaban, antikoagulationsbehandling til patienter med cancer samt et afsnit om farmakologisk tromboseprofylakse til medicinske patienter.

Patienter med mekaniske hjerteklapper, patienter med moderat eller svær mitralstenose og patienter, der skal have foretaget radiofrekvensablation for atrieflimren SKAL behandles med VKA.

Patienter med atrieflimren/flagren eller venøs tromboemboli (VTE) kan behandles med enten VKA eller NOAK. Her skal således vælges, hvilken behandling, som vil være mest hensigtsmæssig for den enkelte patient.

Patienter med cancer behandles primært med vægtbaseret lavmolekylært heparin (LMH).

Medicinske patienter med høj tromboserisiko (IMPACT-ILL score ≥ 4) behandles med LMH i profylaksedoser.

I forhold til valget mellem VKA og NOAK anbefales det at vurdere følgende forhold, før det besluttes, hvilket lægemiddel der vælges:

  • Den behandlingsansvarlige kliniks gennemsnitlige behandlingskvalitet defineret ved dokumenteret minimum tid i terapeutisk interval (TTI) ≥70% ved anvendelse af VKA-behandling (gerne selvstyret):
  • Den enkelte patient, der overvejes sat i VKA-behandling skal kunne opnå TTI ≥70%
  • Hyppig blodprøvetagning og patientens mulighed for kontakt med behandler
  • Patientens medikament-specifikke interaktionspotentialer
  • Bivirkningsprofil for de enkelte orale antikoagulantia i forhold til den konkrete patient
  • Nyrefunktion vurderet ved creatininclearance/eGFR
  • Leverfunktion
  • Alder
  • Ko-morbiditet
  • Patientens evne til kompliance, særligt forstået som:
    • Angst for bivirkninger
    • Angst for nålestik (blodprøve)
    • Patientens ressourcemæssige forhold
    • Bopæl i forhold til behandlende læge/klinik og biokemisk kontrol
    • Erhverv og rejseaktivitet

NOAK reducerer risikoen for alvorlige intrakranielle blødninger sammenlignet med warfarin. Risikoen for gastrointestinale blødninger øges ved behandling med dabigatran 150 mg x 2 og ved behandling med rivaroxaban sammenlignet med warfarin. Apixaban 5 mg x 2 og dabigatran 110 mg x 2 medfører samme risiko for gastrointestinale blødninger som warfarin. NOAKs er en fordel ved kort behandlingsvarighed (<3-6 mdr). Beslutning om lægemiddelvalg bør ske efter en samlet individuel vurdering af ovennævnte forhold og træffes af læge og patient i fællesskab.

En velreguleret AK-behandling med warfarin bør dog ikke ændres, medmindre patienten har et ønske herom.


14.1. Peroral antikoagulansbehandling med vitamin-K-antagonister (VKA)

14.1.1 Indikation
14.1.2 Terapeutisk niveau og behandlingsvarighed
14.1.3 Farmakologiske aspekter
14.1.4 Kontraindikationer
14.1.5 Indledning af VKA-behandling 
14.1.6 Vedligeholdelsesbehandling
14.1.7 Svært regulerbar VKA-behandling
14.1.8 INR udenfor terapeutisk niveau og blødning
14.1.9 Interaktioner
14.1.10 Kombination med andre antitrombotika
14.1.11 Perioperativ håndtering af patienter i VKA-behandling


14.1.1 Indikation

14.1.2 Terapeutisk INR-niveau og behandlingsvarighed

Behandlingsintensiteten måles som protrombintid og udtrykkes som INR (International Normalized Ratio).

Tabel 14.1 Terapeutisk INR-niveau og behandlingsvarighed

Indikation

INR-niveau

Behandlingsvarighed

DVT/LE – uprovokeret (1)
DVT/LE med temporær risikofaktor (2)
DVT/LE med trombofili (3), permanente
risikofaktorer og/eller livstruende LE

2,0-3,0

6 måneder 
3 måneder 
Langtidsbehandling (4) 

Recidiv af DVT eller LE

2,0-3,0

Min. 12 måneder, 
Langtidsbehandling(4)

Atrieflimren og atrieflagren

2,0-3,0

Langtidsbehandling(5)

Post-AMI (nedsat EF og
intrakavitære tromber)

2,0-3,0

Min. 3 måneder

Mekaniske mitralklapper

2,5-3,5

Livslang; supplerende 
livslang ASA(6)

Mekanisk aortaklap

2,0-3,0

Livslang; evt. supplerende 
livslang ASA(6)

(1) Uprovokeret DVT og LE (uden udløsende faktor og uden svær trombofili, cancer eller anden permanent risikofaktor).

(2) Temporære risikofaktorer er f.eks. kirurgi, traumer og immobilisation.

(3) Trombofili medførende høj risiko for trombose: antitrombinmangel, Protein C mangel, Protein S mangel, homozygot protrombin mutation, homozygot faktor V Leiden mutation, kombination af trombofili-risikofaktorer, antifosfolipid antistoffer

(4) Patienter med permanente risikofaktorer og tilstedeværelse af trombofili med høj risiko anbefales behandlet i minimum 12 måneder. Bør konfereres med trombosecenter - se afsnit 12.1.8 under Lungeemboli og DVT.

(5) Behandlingskvalitet og indikation revurderes regelmæssigt (mindst årligt). Se i øvrigt Kapitel 15: Atrieflimren og atrieflagren.

(6) ESC’s guideline om Hjerteklapsygdom (2012) anbefaler kombinationsbehandling med lavdosis ASA (fx 75 mg dgl.) til patienter med betydende koronar-, cerebrovaskulær- eller perifer atherosklerose. Desuden til patienter som foruden mekanisk aorta- og/eller mitralklapprotese også har atrieflimren og til patienter med tromboembolisk komplikation trods relevant INR-niveau. European Association of Cardio-Thoracic Surgery’s guideline (2008) anbefaler supplerende lavdosis ASA til alle klapopererede med mekanisk klap. ASA indikationen er vurderet i ”Trombokardiologi-rapporten” fra DCS 2012. Se i øvrigt Kapitel 6: Hjerteklapsygdom, afsnit 6.8: AK-behandling og klapproteser.

 

14.1.3 Farmakologiske aspekter

I Danmark er warfarin og phenprocoumon de 2 indregistrerede præparater til VKA-behandling. Warfarin foretrækkes generelt på grund af bedre dokumentation og kortere halveringstid. Den kortere halveringstid er en fordel ved indledning af behandling, behandlingspause, komplikationer som blødning og ved interaktion med andre lægemidler.

Tabel 14.2 Perorale VKA

 

Warfarin

Phenprocoumon

Maksimal effekt efter indtagelse

36-72 timer

48-72 timer

Plasmahalveringstid (T½)

1-2 døgn (36 timer)

6-8 døgn (168 timer)

Vedligeholdelsesdosis (spredning)

5 mg/dag 
(1-20 mg/dag)

3 mg/dag 
(0,5-10 mg/dag)

Ny steady-state efter ændret 
dosis eller tillæg af 
interfererende lægemiddel

7 dage

28 dage

Udskilles i modermælk

-

+

 Ved amning skal warfarin anvendes. 

14.1.4 Kontraindikationer

  • Aktiv blødning
  • Ukontrollabel hypertension (ofte anvendes grænse på systolisk BT på 160 mmHg)
  • Nyligt (ca. 3 måneder) ulcus ventriculi eller duodeni er en relativ kontraindikation. Ved påvist ulcus med eller uden blødning foreslås velindiceret AK behandling iværksat/genoptaget, når blødningen er under kontrol, patientens tilstand stabil og relevant ulcusbehandling (PPI) iværksat. Der anvendes oral AK behandling med lavest mulig risiko for gastrointestinal blødning.
  • Udtalt leverinsufficiens
  • Nylig (minimum 4 uger) cerebral blødning (indikation drøftes med neurolog)
  • Hæmorragisk diatese f.eks. pga svær trombocytopeni eller koagulationsforstyrrelse
  • Graviditet (specielt 1.trimester). Konfereres med Trombosecenter. 

14.1.5 Indledning af VKA-behandling

Peroral AK-behandling med VKA er effektiv, men risikofyldt (blødningsrisiko), hvorfor behandlingsindikationen nøje bør afvejes mod eventuelle kontraindikationer og risikofaktorer. Behandlingen forudsætter god patientkomplians og kræver grundig patientinstruktion, kontinuerlig laboratoriemæssig kontrol og omhyggelig klinisk overvågning.

Før behandlingsstart:

  • Vurdér i særdeleshed indikationen, kontraindikationer, forventet patientkomplians.
  • Mål hgb, trombocyttal, INR, serum kreatinin og levertal.
  • Informer patienten grundigt, tilrettelæg behandlingskontrol, udlever patientkort, opret formaliseret journalskema.
  • Ved aktuel tromboembolisk sygdom uanset type indledes behandlingen altid under dække af heparin, oftest lavmolekylært heparin i terapeutiske doser.

Behandlingen indledes med:

  • Warfarin: Formodet vedligeholdelsesdosis, typisk 5 mg/dag, dog lavere for ældre patienter
  • Phenprocoumon: Formodet vedligeholdelsesdosis, typisk 3 mg/dag, dog lavere for ældre patienter

Efter behandlingsstart måles INR på dag 5 dvs. efter 4 doser. Dette kan dog afviges, f.eks. afhængig af patientens alder, co-morbiditet. Næste kontrol foretages afhængig af det målte INR-niveau.

Medicinen doseres om aftenen bl.a. for at minimere lægemiddelinteraktioner.

Behandling af børn og gravide er en specialistopgave og omtales ikke yderligere i dette kapitel.  

14.1.6 Vedligeholdelsesbehandling

En god og sikker VKA-behandling forudsætter en omhyggelig behandlingskontrol, som omfatter:

  • Bestemmelse af INR.
  • Terapeutisk kontrol af behandlingsintensiteten (INR i niveau).
  • Årlig klinisk patientkontrol (komplians, risikofaktorer, bivirkninger, komplikationer vurderes, behandlingsindikationen revurderes).

Hyppighed af INR målinger:

Generelt bør INR kontrolleres tæt ved indledning af behandling, indtil man har fundet den korrekte vedligeholdelsesdosis. Herefter kan intervaller mellem INR målinger øges langsomt. Ved stabil langtidsbehandling kan intervaller mellem INR målinger øges til maksimalt 6 ugers interval.

Dosisændring: Der er biologisk variation på serielle INR værdier fra patienter i steady state VKA-behandling. Derfor skal der være ret store ændringer mellem to på hinanden følgende INR-værdier og er ændringen < 30% (i praksis mere end 0,5 i INR-værdi) kan dosisændringer udelades, og resultatet af en ny INR-værdi efter ca. 1 uge afventes.  Hyppige dosisændringer øger risikoen for, at INR bringes uden for terapeutisk interval. Man kan acceptere enkeltstående INR-værdier over terapeutisk interval op til 4,5.

Kontrol af behandling:

Det er vigtigt, at kvaliteten af VKA-behandlingen vurderes og dokumenteres løbende. Ud fra en benefit-risiko vurdering er kvalitetskravene til en højkvalitets VKA-behandling, at TTI mindst skal være 70%. Hvis TTI ligger under 70% for den enkelte patient, bør der søges forklaring herpå (se afsnit 14.1.8) og evt. behandling med NOAK overvejes ved atrieflimren og VTE. Derudover skal nye blødningskomplikationer (mindre og større) samt tromboser løbende dokumenteres, og fortsat VKA-behandling kan kun anbefales, hvis denne kan gennemføres med en årlig risiko på < 2% for større blødninger.

Metoder som kan anvendes til at styre VKA behandlingen:

  • Praktiserende læge
  • Hospitalsafdeling
  • Shared Care
  • Højt specialiseret AK–center
  • Computerdosering
  • Selvtestning (PST)
  • Selvstyring (PSM)

14.1.7 Svært regulerbar VKA-behandling

Overvej følgende:

  • Lægemiddelinteraktioner.
  • Øget følsomhed ved feber.
  • Meget øget og variabel indtagelse af K-vitamin holdige fødevarer (kål, broccoli, salat, spinat, jordbær og meget andet).
  • Indtagelse af ≥ 250 mikrogram K-vitamin nedsætter sensitiviteten for VKA
  • Fast indtagelse af > 100 mikrogram K-vitamin dagligt kan øge stabiliteten af VKA-behandlingen.
  • Alkoholindtagelse.
  • Komplians.
  • Leverlidelse.
  • Fedtmalabsorption.
  • Ping-pong-effekt (optræder ved dosisændringer før ny steady state er indtrådt).
  • Stofskiftesygdomme (thyreotoksikose, myksødem).
  • Warfarin resistens
  • Man kan konferere patienter med det lokale trombosecenter/AK-klinik
  • PST eller PSM
  • Skift til et andet kumarin, f.eks. acetocoumorol (Sintron Mite®), som rekvireres via hospitalsapotek.
  • Skift til NOAK
  • Hos patienter med mekanisk hjerteklap anbefales selvstyret AK-behandling. Ved meget svær regulerbar behandling kan undtagelsesvist gives en fast daglig dosis (f.eks. 5 mg warfarin dgl.). Kan konfereres med trombosecenter.

 14.1.8 INR uden for terapeutisk niveau og blødning

Større afvigelser i INR skal altid undersøges (medicininteraktion, feber, kostomlægning, fejldosering etc.), og evt. konfereres med Trombosecenter. Ved INR > 6 måles INR dagligt.

Ved INR < 1.8:

Hos patienter med høj tromboserisiko (se tabel 14.4), som under VKA-behandlingen får målt INR < 1,8 anbefales alternativ antitrombotisk behandling med LMH i terapeutiske doser, (se tabel 14.6) indtil INR igen er i niveau.

 

Høj INR uden blødning :

4,5 < INR < 10 :

  • Pause

INR > 10:

  • Overvej 1-3 mg phytomenadion peroralt  (f.eks. på en sukkerknald) eller i.v.


Høj INR med blødning:

Pausering ved mistanke (f.eks. ved forekomst af lav blodprocent) eller ved sikker blødning. Mulig blødningskilde efterspores.

  • Ved mindre blødning overvejes, afhængig af INR, at give 1-2,5 mg phytomenadion peroralt (f.eks. på en sukkerknald) eller i.v.
  • Ved større og livstruende blødninger indlægges patienten akut med henblik på evt. i.v. indgift af phytomenadion (5-10 mg), frisk frosset plasma (15 ml/kg legemsvægt). Endvidere kan overvejes protrombin complex koncentrat (Octaplex, dosering se PRAB-rapporten, www.dsth.dk), Behandlingen bør konfereres med Trombosecenter. Hos patienter med høj INR og blødning bør indgift af phytomenadion dog altid overvejes. De vitamin K-afhængige plasmakoagulationsfaktorer begynder at stige inden for 1-3 timer, men klinisk effektive niveauer opnås først efter ca. 1 døgn.

VKA-behandlingen genoptages (med INR lavt i terapeutisk interval) snarest under hensyntagen til blødningsrisikoen sammenholdt med risikoen for tromboemboli. 

14.1.9 Interaktioner

Et stort antal lægemidler og naturpræparater/kosttilskud øger eller hæmmer virkningen af VKA (se evt. pro.medicin.dk og www.interaktionsdatabasen.dk)

Fra starttidspunktet af en ny behandling med interaktion og til fuld effekt af interaktionen ses en tidsforskydning, som er afhængig af VKA-behandlingens halveringstid. For warfarin ses fuld effekt af interaktionen ca. en uge efter og for phenprocoumon 3-4 uger efter. Se Kapitel 35: Farmaka og kardiovaskulære komplikationer, afsnit 35.6.3

14.1.10 Kombinationsbehandling med andre antitrombotika

Der er en øget risiko for blødningskomplikationer under kombinationsbehandling i forhold til VKA-behandling givet som monoterapi.

Kombinationsbehandling med ASA: se Tabel 14.1.

Kombinationsbehandling med ASA og clopidogrel:

Ved indikation for tripleterapi med VKA, ASA og clopidogrel, er blødningsrisikoen betydeligt forhøjet, hvorfor der anbefales stram styring af INR lavt i terapeutisk niveau og så kort behandlingsvarighed som muligt med kombinationen af ASA og clopidogrel. Varighed af tripleterapi efter AMI og PCI må vurderes individuelt og helst i samråd med PCI læge. Evt. kan varighed af ASA behandling nedsættes. Se i øvrigt Kapitel 1, afsnit 1.6.8 og Kapitel 3, afsnit 3.6.1

Ved kliniske kontroller skærpes fokus på at erkende pågående blødning og blødningens årsag. Anvendelse af protonpumpe hæmmere anbefales altid ved tripleterapi, men også ved kombination af VKA og én trombocythæmmer, hvis patienten har risikofaktorer for gastrointestinal blødning (f.eks. alder > 65, tidligere ulcus, fast prednisolon behandling etc).

Ticagrelor og prasugrel bør IKKE anvendes i kombination med VKA behandling.

Dipyridamol:

Ved indikation for peroral VKA-behandling hos patienter med tidligere apopleksi i behandling med ASA og dipyridamol, seponeres dipyridamol. Seponering af ASA kan overvejes og baseres på en individuel vurdering af indikation for VKA behandling og patientens blødningsrisiko.

14.1.11 Perioperativ håndtering af patienter i VKA-behandling

Ved operation eller invasive undersøgelser må VKA behandling oftest pauseres i nogle dage, så INR når subterapeutisk niveau. Herved nedsættes risikoen for blødningskomplikationer i forbindelse med indgrebet, men samtidig stiger risikoen for tromboembolisk komplikation. Visse indgreb med lav blødningsrisiko kan foretages under fortsat VKA-behandling med INR lavt i terapeutisk niveau (se tabel 14.3).

Et af disse indgreb er tandekstraktion, der kan udføres under VKA-behandling i terapeutisk niveau evt. suppleret med mundskylning med cyclokapron (5% opløsning).

For en mere deltajeret beskrivelse henvises til:

1) On-line applikation (Link: http://dsth.dk/bridging) der kan anvendes til bridging /pausering af patienter, i peroral AK-behandling, som skal gennemgå et operativt indgreb, og som kræver pause med den perorale AK-behandling og substitution med LMH. Applikationen omhandler al antitrombotisk medicin, inkl. NOAK (se afsnit 14.2) samt trombocytfunktionshæmmere. Den kan også downloades som en egentlig App i App Store og Google Play

2) Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery (www.escardio.org), se også Kapitel 24: Kardiel risikovurdering forud for ikke-hjerterelateret kirurgi

 

Tabel 14.3 Perioperativ regulering af antikoagulansbehandling med VKA

 

Lav blødningsrisiko ved indgrebet

 

Kataraktoperation

Mindre mundkirurgiske indgreb

Tandekstraktion

Kutan kirurgi

Pacemakerimplantation

Radiofrekvensablation

Ledpunktur

TUR-P ved laserablation

Transrektal prostatabiopsi

Knoglemarvsbiopsi/aspiration Endoskopiske lavrisikoprocedurer

Knæalloplastik i generel anæstesi

Håndkirurgi

Intermediær blødningsrisiko ved indgrebet

Indgreb, hvor risikoen hverken er lav eller høj, f.eks.:  

Anlæggelse af centralt venekateter 

Angiografi 

Bronkoskopi

Laparoskopisk kirurgi

Åben colonkirurgi

Høj blødningsrisiko ved indgrebet

 

Neurokirurgi

Leverbiopsi og andre dybe

biopsier med kanyle ≥1,2 mm

Operation i rigt vaskulariseret eller inflammeret væv

Endoskopiske højrisikoprocedurer

Åben rectumkirurgi

Patienter med stærkt øget blodproprisiko ≥ 10%

Mekaniske hjerteklapper:

Klapprotese + apopleksi eller systemisk emboli for <6 mdr. siden

Mitralklapprotese

Ældre aortaklapprotese (kugleventil eller enkelt vippeskive)

Atrieflimren:                    

CHA2DS2-VASc-score ≥ 5

Nylig apopleksi eller TCI (<3 mdr.)

Mitralstenose (moderat –svær)

Venøs tromboemboli (VTE):

Nylig VTE (<3 mdr.)

Recidiverende VTE

Symptomer på PTS eller PH

Forhøjet D-dimer

ImPACT-ILL score ≥ 4**

Onkologiske pt. Khorana ≥ 3***

APA – APS eller triple-positiv APA

Alvorlig Trombofili (homozygote FV-Leiden; AT, PS eller PC mangel eller kombination af flere risikofaktorer

Indgrebet udføres med INR i terapeutisk niveau.

Ingen heparin-bridging

Indgrebet udføres ved nedreguleret INR uden heparin-bridging:

Målværdi for INR: 2,0. INR op til 2,5 accepteres.

 

Alternativt udføres indgrebet ved subterapeutisk INR og anvendelse af heparin-bridging som anført → 

 

Pause med VKA, så INR falder til <1,5.

LMH fra 1 dag efter ophør med VKA og indtil 18-24 timer før indgrebet:

Dalteparin el. tinzaparin 75-100 IE/kg x 2 dgl. eller enoxaparin 0,75-1 mg/kg x 2 dgl.*

 

LMH genoptages 6-12 timer efter indgrebet i profylaktisk dosering:

Dalteparin 5000 IE x 1 dgl. eller tinzaparin 4500 IE x 1 dgl. eller enoxaparin 40 mg x 1 dgl.

Når der efter 2 eller flere dage er god hæmostase, gives LMH i præoperativ dosering.

VKA kan genoptages i operationsdøgnet.

Patienter med let til moderat øget blodproprisiko

Øvrige patienter i VKA-behandling

Indgrebet udføres med INR i terapeutisk niveau.

Ingen heparin-bridging

Indgrebet udføres ved nedreguleret INR uden Heprarin Bridging:

Målværdi for INR: 2,0. INR op til 2,5 accepteres.

Pause med VKA, så INR falder til <1,5.

Der gives LMH i profylaksedosis startende 6-12 timerpostoperativt, hvis tromboserisikoen ved indgrebet indicerer dette.

VKA kan genoptages i operationsdøgnet.

Præoperativt inr-niveau

Acceptinterval for INR: 2,0-3,0

Marevanpause: 0-1 dag

Acceptinterval for INR: 1,5-2,5

Marevanpause: 2-3 dage

Acceptinterval for INR: <1,5

Marevanpause: 3-5 dage

* Istedet for to-gangsdosering kan een-gangsdosering anvendes. Der må dog tages forbehold, idet evidensen understøtter togangsdosering og idet eengangsdosering forholder behandleren muligheden af at tilbageholde/undlade næste dosis som intervention ved blødningskomplikation.

** Høj tromboemboli risiko hos medicinske patienter

*** Høj tromboemboli risiko hos kræftpatienter i kemoterapi

INR: International Normalised Ratio; VKA: Vitamin-K-antagonist; LMH: Lavmolekylært heparin; PTS: Posttrombotisk syndrom; PH: Pulmonal hypertension; APA: antifosfolipidantistoffer; APS: Antifosfolipidsyndrom

For CHA2DS2-VASc scoren, som skal anvendes til vurdering af tromboembolirisikoen, se Kapitel 15: Atrieflimren og atrieflagren, tabel 15.2


14.2 Peroral antikoagulansbehandling med NOAK 

Non-vitamin K antagonist orale antikoagulantia (NOAKs)

Der er aktuelt 3 NOAKs til rådighed; dabigatran er en direkte trombinhæmmer, mens rivaroxaban og apixaban er indirekte faktor Xa hæmmere.

14.2.1 Indikationer

Atrieflimren/atrieflagren:

  • Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli ved atrieflimren med indikation for AK behandling vurderet ved CHA2DS2-VASc-score og HASBLED score. (Se kap 15 Atrieflimren og atrieflagren).
  • Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli ved atrieflimren i forbindelse med DC konvertering af atrieflimren/flagren med varighed > 48 timer; behandling i minimum 3 uger før og 4 uger efter. Kan ligeledes anvendes ved TEE guidet DC konvertering (Se kapitel 15 Atrieflimren og atrieflagren og kap 16 Kardiovertering af atrieflimren/flagren). Konvertering kan foretages under behandling med alle 3 NOAKs.

Venøs tromboemboli (dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE)

  • Behandling af DVT og LE (gælder ikke ved cancer)
  • Forebyggelse af recidiverende DVT og LE

Se kapitel 12: Lungeemboli og DVT

14.2.2 Kontraindikationer

  • Mekanisk hjerteklap
  • Mitralstenose
  • GFR < 30 ml/min for dabigatran, GFR < 15 ml/min for rivaroxaban og apixaban.
  • Som AK behandling i forbindelse med radiofrekvensablation for atrieflimren
  • Leversygdom forbundet med koagulationsdefekt
  • Aktiv blødning
  • Tilstande med betydende risiko for blødning
  • Der tilrådes forsigtighed ved behandling af patienter med legemsvægt < 50 kg eller > 110 kg for dabigatran.
  • Graviditet og amning.

14.2.3 Farmakologi

 

Tabel 14.4

 

Warfarin

Dabigatran

Rivaroxaban 

Apixaban

  Tid til effekt

3-5 dage

2-3 timer

1-3 timer

1-2 timer

  Halveringstid

20-60 timer

7-17 timer 

5-13 timer 

8-15 timer

  Elimination

100 % galde

80 % urin
20 % fæces

1/3 direkte i urin

2/3 metaboliseres

i leveren og udskilles via urin og fæces (50/50%)

30 % urin
70 % fæces

  Monitorering

INR

Nej

Nej

Nej

  Antidot

Ja

Ja

Nej

Nej

  Dosering

1 x dgl

 2 x dgl

1 x dgl

2 x dgl

 

14.2.4 Dosering

 

Tabel 14.5

Indikation

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne med non-valvulær AF

150 mg x 2 dagligt

eller

110 mg x 2 dagligt*

20 mg x 1 dagligt

eller

15 mg x 1 dagligt**

5 mg x 2 dagligt

eller

2,5 mg x 2 dagligt***

DC-konvertering af non-valvulær AF > 48 timers varighed

150 mg x 2 dagligt

eller

110 mg x 2 dagligt*

20 mg x 1 dagligt

eller

15 mg x 1 dagligt**

5 mg x 2 dagligt

eller

2,5 mg x 2 dagligt***

Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne

150 mg x 2 dagligt

eller

110 mg x 2 dagligt*

Forudgåes af LMH i 5 dage, se evt. Kapitel 12.

Initialt 15 mg x 2 dagligt i 3 uger,

herefter 20 mg dgl. (dog 15 mg dgl ved GFR < 50 ml/min) 

Initialt 10 mg x 2 dagligt i 7 dage,

herefter 5 mg x 2 dagligt (dog 2.5 mg x 2 ved GFR < 30 ml/min)

Forebyggelse af recidiv. DVT/LE 2,5 mg x 2 dagligt

Rivaroxaban ved AKS

 

Se afsnit 1.3.4 i Kapitel 1

 

2,5 mg x 2 dagligt i 12 måneder, herefter vurdering om behandlingen fortsættes

Forsigtighed ved alder > 75 år og ved legemsvægt < 60 kg

Kontraindikation ved tidligere apopleksi/TIA

 

AF = atrieflimren/atrieflagren

* Alder ≥ 80 år, samtidig behandling med verapamil, høj blødningsrisiko og lav tromboemboli risiko og GFR 30–50 ml/min

** ved GFR 15–49 ml/min

*** 2 af følgende 3 kriterier opfyldt: Alder ≥ 80 år, legemsvægt ≤ 60 kg eller GFR 15–29 ml/min.

 

14.2.5 Kontrol

Der er ikke behov for biokemisk monitorering af den antikoagulerende effekt.

Før start af behandling skal nyrefunktionen vurderes ved en vurdering af kreatinin clearance (GFR). Der tages følgende biokemiske analyser: Hgb, væsketal med GFR og evt. levertal.

Alle patienter, som sættes i behandling med NOAK, skal uanset typen af NOAC have kontrolleret nyrefunktionen hver 3 måned i det første år og herefter efter individuel vurdering afhængig af blandt andet forløbet, nyrefunktion, comorbiditet og – medicinering;

Udover ved iværksættelsen af behandlingen bør nyrefunktionen vurderes i særlige kliniske situationer, hvor der er mistanke om et fald i nyrefunktionen, f.eks. ved sygdom, der fører til risiko for dehydrering.

Én gang årligt revurderes indikationen, kontraindikationer, trombose/blødningskomplikationer, blodtryk, væsketal og evt Hgb.

14.2.6 Interaktioner

Der er meget få interaktioner specielt i sammenligning med warfarin. På grund af blødningsrisiko bør fast behandling med NSAID ikke anvendes samtidig med NOAKs. Acetylsalicylsyre eller clopidogrel kan anvendes sammen med lav-dosis NOAK hvis indiceret f.eks. efter AMI og PCI, men tripleterapi bør generelt undgås i længere perioder. Se Kapitel 1: Akut koronart syndrom, afsnit 1.6.8 og Kapitel 3: Stabil iskæmisk hjertesygdom, afsnit 3.6.1

De vigtigeste lægemiddelinteraktioner for dabigatran, rivaroxaban og apixaban er beskrevet i kapitel 35.6 Interaktioner og kardiovaskulære komplikationer, tabel 35.6.2.

14.2.6 Bivirkninger

Dabigatran: Blødning, dyspepsi og diarre. Gastrointestinal blødning optræder hyppigere med dosis 150 mg x 2 daglig end under behandling med warfarin.

I studier er desuden fundet en højere incidens af myokardieinfarkt med en øgning på 0,17 %/år i forhold til warfarin, og EMA har indskærpet øget opmærksomhed herpå.

Rivaroxaban: Blødninger, gastrointestinale gener, feber, træthed, hudkløe, ødemer, ekstremitetssmerter og hovedpine. Giver hyppigere anledning til gastrointestinal blødning end warfarin.

Apixaban: Hyppigste bivirkning under behandling med apixaban er blødning. Desuden kan forekomme kvalme. 

14.2.7 Blødning

Større blodtab behandles symptomatisk med væske og transfusion af erytrocytter og frisk frosset plasma (FFP)(15 ml/kg). De øvrige behandlingstiltag fremgår af Tabel 14.7. Ved større blødning bør konfereres med trombosecenter.

Anvendelsen af koagulationsanalyser kan være nødvendig til vurdering af en eventuel overdosering. Om nødvendigt, kan der rekvireres en plasma-måling af det specifikke NOAK. Man bør dog orientere sig, om den lokale klinisk-biokemiske afdeling kan udføre målingerne på 24/7-basis. Værdier er som følger:

Tabel 14.6

Drug

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

Plasma peak-koncentration

2 timer

2-4 timer

1-4 timer

Plasma dal-koncentration

12-24 timer

16-24 timer

12-24 timer

Forventet peak-koncentration ng/ml

183 (62 – 447)

125/215 (22 – 535)

171 (91-321)

Forventet dal-koncentration ng/ml

90 (31 – 225)

32/79 (6 – 239)

103 (41-230)

Estimeret øget blødningsrisiko

 Dal-koncentration >200

Peak-koncentration >450

Dal-koncentration >200

Peak-koncentration >500

Dal-koncentration >200

Peak-koncentration >300

Værdier er ng/mL, median (5-95 percentil).

Vær opmærksom på, at de gængse koagulationsanalyser (INR, APTT, antitrombin) ikke er pålidelige i forhold til at prædiktere blødningsrisiko.

 

 Følgende behandlingstiltag ved blødning kan overvejes:

Tabel 14.7

Drug

Dabigatran (Pradaxa)

Rivaroxaban (Xarelto)

Apixaban (Eliquis)

Aktivt kul
(1-2 timer efter indtag)

Ja

Ja

Ja

Antidot

Ja

Nej

Nej

Hæmodialyse

Ja

Nej

Nej

FFP

Nej
(men som supplerende behandling,
15 mg/kg)

Nej
(men som supplerende behandling,
15 mg/kg)

Nej
(men som supplerende behandling,
15 mg/kg)

Protrombincomplexkoncentrat

(PCC (Octaplex); 25 IE/kg)

En mulighed

En mulighed

Ingen data

NovoSeven

(I særlige tilfælde, specialistopgave)

En mulighed

En mulighed

Uklart

 

Reversering af NOAK

Der findes en antidot specifik for Dabigatran, Praxbind (Idarucizumab).

Behandling er nyligt blevet introduceret, og erfaring savnes fortsat. Det anbefales at antidoten kun anvendes ved behandling af livstruende blødning, hvor en overdosering med dabigatran er sandsynlig årsag til blødningen og altså IKKE i forbindelse med reversering af en behandling ved behov for akut kirurgi. Behandlingen må betragtes som en specialistopgave og rådgivning skal søges hos trombose- og hæmostasespecialister, inden behandlingen anvendes.

Anvendelse af Praxbind ved livstruende blødning:

Symptomatisk behandling med akut transfusionspakke (SAGM 4: plasma 4: trombocytter:1). Monitorer hæmostasen (Standard hæmostasescreening: TRC, APTT, PT, fibrinogen; TEG/ROTEM og dTT eller ECT) samt søg råd hos trombose- og hæmostasespecialister.

Hvis dabigatran effekten er påvist biokemisk (P-dabigatran værdierne ved dTT eller ECT analyser påviser dabigatrans tilstedeværelse), og det vurderes at koncentrationen kan give anledning til den livstruende blødning, da anvendes Praxbind 5 g i to konsekutive infusioner (2 x 2,5 mg/50 ml) over 5-10 minutter.

Efter indgift monitoreres hæmostasen efter 30 minutter, og ved fortsat manglende blødningskontrol og bekræftede tegn på fortsat dabigatran effekt kan det evt. overvejes at gentage Praxbind behandlingen.

Genoptagelse af den antikoagulante behandling efter blødningen igen er under kontrol har høj prioritet. Helt afgørende her er indikationen for den antikoagulante behandling og blødningens sværhedsgrad og lokalisation. Sædvanligvis kan en antikoagulerende behandling ex. med profylaktiske doser af LMH påbegyndes 6 timer efter klinisk blødningskontrol, stigende til behandlingsdoser de efterfølgende dage. 

Der forefindes endvidere endnu ikke en antidot for nogen af de øvrige nævnte NOAKs.

Behandlingen kan evt. konfereres med trombosecenter. 

14.2.8 Før kirurgiske indgreb

Pauseringsvarighed med NOAKs afhænger af blødningsrisiko i forbindelse med indgrebet og nyrefunktion, se tabel 14.8. Der anvendes IKKE bridging med LMH.

On-line applikation, der kan anvendes til bridging /pausering af patienter i peroral AK- behandling, som skal gennemgå et operativt indgreb, og som kræver pause med den perorale AK-behandling. Formålet med applikationen er at sikre hjælp til at foretage korrekt pausering for den enkelte patient. Det gøres let ved at klikke sig frem gennem pop-up menuer. (Link: http://dsth.dk/prab/index.html). Den kan også downloades som en egentlig App i  App Store og Google Play)

Applikationen baserer sig på de rekommandationer, som er vist i nedenstående tabeller

  

Tabel 14.8 Pauseringsvarighed (målt i timer) for NOAK i henhold til nyrefunktion (estimeret glomerulær filtratrionsrate, eGFR) og blødningsrisiko (Lav eller Høj) ved det planlagte indgreb.

 

Dabigatran

Apixaban

Rivaroxaban

eGFR (mL/min)

Lav

Høj

Lav

Høj

Lav

Høj

 

 

 

 

 

 

 

>50

≥ 36

≥ 72

≥ 24

≥ 48

≥ 24

≥ 48

30-50

≥ 48

≥ 96

≥ 24

≥ 48

≥ 36

≥ 72

15-29

Kontraindiceret

≥ 36

≥ 48

≥ 36

≥ 72

< 15

Anvendelse af NOAK er kontraindiceret!

Tabellen er vejledende og i beslutningsgrundlaget kan andre faktorer inddrages, herunder kliniske faktorer af betydning for blødningsrisikoen. Eksempler på procedurer med høj/lav blødningsrisiko er angivet i Tabel 14.3.

 

Akutte indgreb:

I særligt akutte livstruende situationer, hvor man på grund af patientens kritiske tilstand ikke kan pausere efter rekommendationerne angivet i tabel 14.8. giver det heller ingen mening at afvente koagulationstest.  I de tilfælde må man ved invasive indgreb være forberedt på en øget blødningsrisiko (se Tabel 14.7). I subakutte tilfælde, hvor den kliniske tilstand tillader at afvente laboratoriemålinger, men hvor man stadig ikke, på grund af patientens kliniske tilstand kan følge rekommendationerne i tabel 14.8, kan dTT/ECT målinger og anti-Xa-målinger være vejledende i forhold til forventet blødningsrisko ved NOAK-behandling.

14.2.9 Postoperativt genoptages behandlingen

Dabigatran:

  • ved normal nyrefunktion og lav blødningsrisiko 1-4 timer postoperativt med 110 mg – herefter 110 mg x 2 og evt. øgning efter 2-3 dage.
  • ved normal nyrefunktion og høj blødningsrisiko 6-12 timer postoperativt med 75 mg – herefter 75 mg x 2 og evt. øgning efter 4-5 dage.
  • ved nedsat nyrefunktion og lav blødningsrisiko. 1-4 timer postoperativt med 75 mg – herefter 110 mg x 1 og evt. øgning efter 2-3 dage.
  • ved nedsat nyrefunktion og høj blødningsrisiko 6-12 timer postoperativt med 75 mg – herefter 75 mg x 1 og evt. øgning efter 4-5 dage.

Rivaroxaban:

  • ved normal nyrefunktion og lav blødningsrisiko 6-10 timer postoperativt med 10 mg – herefter 10 mg x 1 og evt. øgning efter 2-3 dage.
  • ved normal nyrefunktion og høj blødningsrisiko 8-12 timer postoperativt med 10 mg – herefter 10 mg x 1 og evt. øgning efter 4-5 dage.

Apixaban:

  • Ved normal nyrefunktion og lav blødningsrisiko 6-10 timer postoperativt med 2,5 mg – herefter 2,5 mg x 2 dgl., evt. øgning efter 2-3 dage.
  • Ved normal nyrefunktion og høj blødningsrisiko 8-12 timer postoperativt med 2,5 mg – herefter 2,5 mg x 2 dgl., evt. øgning efter 4-5 dage.

 

14.2.10 Skift fra VKA til NOAKs og omvendt

Når INR er faldet til 2-2,5 efter seponering af VKA kan behandling med NOAKs påbegyndes.

Ved opstart på VKA hos patient behandlet med NOAK fortsættes NOAK indtil INR er i terapeutisk niveau. NOAK må aldrig anvendes samtidig med VKA fraset ved behandlingsskift.

14.2.11 Initiering af NOAK-behandling hos patienter der får parenteral blodfortyndende behandling (f.eks. heparin)

Påbegynd NOAK 0-2 timer før næste planlagte subkutane dosis eller med det samme ved seponering af kontinuerlig intravenøs behandling.  

14.2.12 DC-konvertering

Apixaban, Rivaroxaban og Dabigatran kan anvendes. Disse NOAKs påbegyndes mindst 3 uger før planlagt DC konvertering og efterfølgende fortsættes behandling i mindst 4 uger. TEE er ikke rutinemæssigt nødvendig før konvertering. Se iøvrigt kapitel 16 Kardiovertering af atrieflimren/flagren.

Disse NOAKs kan også anvendes i forbindelse med TEE-guidet DC-konvertering (se Kapitel 16: Kardiovertering af atrieflimren/-flagren).

14.2.13 Ablation af patienter med atrieflimren/flagren

Der foreligger ikke tilstrækkelige data omhandlende NOAK i forbindelse med ablation af atrieflimren. Patienter, som henvises til ablation af atrieflimren/flagren, skal være i VKA-behandling forud for indgrebet (minimum 3 uger med INR ≥2, hvorfor der tilrådes ugentlige målinger) og 3 måneder efter. Herefter tages der stilling til, om der fortsat er indikation for AK-behandling og evt. skift til NOAK.


14.3 Antikoagulansbehandling til patienter med cancer

  • Patienter med aktiv cancer og VTE anbefales behandlet med vægtbaseret LMH subkutant i mindst 6 måneder
  • Efter 6 måneders behandling med LMH bør længerevarende behandling overvejes hos VTE patienter med aktiv cancer, og valg af behandlingsstrategi må afhænge af patientens livskvalitet, ønsker og forventninger. Se Kapitel 12 Lungeemboli og dyb venetrombose. 
  • Tilsvarende kan evt. anvendes LMH eller NOAKs ved andre indikationer for AK-behandling (atrieflimren) hos patienter med aktiv cancer, selvom der ikke direkte foreligger konkrete data, der støtter denne strategi. Se Kapitel 15 Atrieflimren og atrieflagren.

Der henvises til rapporten om cancer-associeret trombose: http://www.dsth.dk/pdf/Rapporter_retningslinjer/03_CAT.pdf


 

14.4. Farmakologisk tromboseprofylakse hos medicinske patienter

Indlagte patienter har en øget risiko for VTE. Tromboseprofylakse med LMH eller fondaparinux kan ligeværdigt reducere incidensen af VTE både efter kirurgi og hos akut syge medicinske patienter. Tromboseprofylakse kan dog medføre blødningskomplikationer, typisk med en hyppighed af 0,5-1% ved 1-2 uger behandling, men kan i nogle tilfælde være meget højere.  Risikoen for symptomatisk VTE bør derfor kunne reduceres mindst tilsvarende for at behandlingen kan anbefales. Ved at anvende IMPACT-ILL scoringssystemet kan de medicinske patienter, med en høj risiko for VTE, og en IMPACT-ILL score på ≥ 4, som skal tilbydes tromboseprofylakse identificeres. I populationen af højrisiko patienterne identificeret ved IMPACT-ILL ≥ 4, udviklede omkring 4,4% af patienterne trombose. Scoringssystemet er udarbejdet på baggrund af registerdata og valideret i en stor undersøgelse (VTE-VALOURR).

 

Tabel 14.9 IMPACT-ILL scoring: Lav risiko (score 0-1), Moderat risiko (2-3), Høj risiko (score ≥ 4)

VTE risikofaktorer

Point

Tidligere VTE

3

Kendt Trombofili

2

Paralytisk ben

2

Aktiv cancer

2

Immobilisering ≥ 7 dage

1

Indlagt i intensiv afdeling

1

Alder over 60 år

1

Samlet score

Sum

Cancerpatienter i kemoterapi har generelt højere risiko for udvikling af VTE end andre medicinske patienter. Til disse bør den såkaldte Khorana-score anvendes, idet denne er valideret hos cancerpatienter (se CAT vejledningen DSTH).

Blødningsrisiko: Hos nogle patienter med høj risiko for VTE kan det være indiceret at afstå fra farmakologisk tromboseprofylakse på grund af høj blødningsrisiko. Blødningsrisikoen kan vurderes ved IMPROVE-score.

 

Tabel 14.10 IMPROVE-score: Lav blødningsrisiko ved score < 7,0. Høj blødningsrisiko ved score ≥ 7,0.

Risikofaktorer for blødning

 

Moderat nyreinsufficiens (GFR 30-59 ml/min)

1,0

Mandligt køn

1,0

Alder 40-84 år

1,5

Aktiv cancer

2,0

Reumatisk sygdom

2,0

Centralt venekateter

2,0

Indlagt i intensiv afdeling

2,5

Svær nyreinsufficiens (GFR < 30ml/min)

2,5

Lerverinsufficiens (INR > 1,5)

2,5

Alder ≥ 85 år

3,5

Trombocyttal < 50 mia/l

4,0

Blødning < 3 måneder før indlæggelsen

4,0

Aktivt gastroduodenalt ulcus

4,5

Samlet score

Sum

Det anbefales, at anvende  enten LMH eller fondaparinux i profylaksedoser til den akut indlagte medicinske patient med IMPACT-ILL score ≥ 4 og IMPROVE score < 7. Der ligger ingen evidens for behandling udover 10-14 dage.

NOAK er gennemprøvet men ikke fundet tilstrækkelig effekt med acceptabel blødningsrisiko i forhold til standard behandling.

 


Forfattere: Steen Elkjær Husted, Erik Lerkevang Grove, Axel Brandes, Anna-Marie Münster, Thomas Decker Christensen

Referenter: Morten Lock Hansen, Carsten Toftager Larsen