13. Pulmonal hypertension

Revideret af DCS’s arbejdsgruppe for Hjertesvigt, april 2013

Kapitlet har ikke undergået betydende indholdsmæssige ændringer i forbindelse med revision 2013.

13.1 Definition og klassifikation
13.2 Forekomst
13.3 Diagnostik og undersøgelser
13.4 Prognose
13.5 Visitation
13.6 Generelle anbefalinger
13.7 Uspecifik farmakologisk behandling af PAH
13.8 Specifik farmakologisk behandling af PAH
13.9 Non-farmakologisk behandling af PAH
13.10 Kronisk tromboembolisk PH


13.1 Definition og klassifikation

Pulmonal hypertension (PH) defineres som et forhøjet pulmonalarteriemiddeltryk (PAMP) ≥ 25 mmHg i hvile, målt ved højresidig hjertekateterisation. Normalt er PAMP 10-20 mmHg. PH betegner en hæmodynamisk og patofysiologisk tilstand, der optræder i flere forskellige kliniske sammenhænge og inddeles i 5 forskellige klasser (Tabel 13.1).

 

Tabel 13.1. Klinisk klassifikation af pulmonal hypertension

1 Pulmonal arteriel hypertension (PAH)

 

1.1 Idiopatisk (IPAH)
1.2 Hereditær (BMPR2 mutation, ALK1 eller endoglin mutation med eller uden Mb. Osler, ukendt)
1.3 Forårsaget af farmaka eller toxiner
1.4 Associeret med (APAH): Bindevævssygdom, HIV infektion, portal hypertension, kongenit hjertesygdom, schistosomiasis, kronisk hæmolytisk anæmi
1.5 Persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte
1.6 Pulmonal vene okklusionssygdom, pulm. kapillær hæmangiomatose

2 Pulmonal hypertension ved venstresidig hjertesygdom

 

2.1 Systolisk dysfunktion
2.2 Diastolisk dysfunktion
2.3 Klapsygdom

3 Pulmonal hypertension ved lungesygdom og/eller hypoxæmi

 

3.1 KOL
3.2 Interstitiel lungesygdom
3.3 Lungesygdomme med blandet restriktivt og obstruktivt mønster
3.4 Søvnapnø
3.5 Alveolær hypoventilation
3.6 Ophold i stor højde
3.7 Udviklingsabnormiteter

4 Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH)

5 PH med uklar og/eller multifaktoriel mekanisme

 

5.1 Hæmatologiske sygdomme (myeloproliferative tilstande, splenektomi)
5.2 Systemsygdomme (sarkoidose, pulmonal Langerhans celle histiocytose, lymfangioleiomyomatose, neurofibromatose, vaskulitis)
5.3 Metaboliske sygdomme (glykogen aflejrings sygdomme, Gaucher, thyreoidea sygdomme)
5.4 Andre (tumor obstruktion, fibroserende mediastinitis, kronisk nyreinsufficiens/dialyse).

 


13.2 Forekomst

  • I europæiske lande er incidensen af PAH mindst 2-3/million og prævalensen 15/million.
  • IPAH forekommer hyppigere hos kvinder end mænd og diagnosticeres især i 30-40 års alderen.
  • Incidensen af kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH) skønnes i DK at være 10-20/million/år.

13.3 Diagnostik og undersøgelser

Diagnosen PH stilles desværre ofte sent i sygdomsforløbet og bør overvejes hos alle patienter med relevante symptomer. Specielt skal man være opmærksom på patienter i øget risiko for udvikling af PAH (arvelig disposition, medfødte hjertesygdomme, bindevævssygdom, HIV eller portal hypertension) og mistænke CTEPH ved persisterende funktionsnedsættelse efter akut lungeemboli.

Påvisning af pulmonal hypertension
Symptomerne ved PH er uspecifikke og omfatter

  • Dyspnø.
  • Træthed.
  • Nedsat fysisk funktionsevne.

Senere optræder

  • Angina (RV iskæmi).
  • Anstrengelsesrelaterede nærsynkoper/synkoper.
  • Tegn på højresidig hjerteinsufficiens (halsvenestase, hepatomegali, ascites, UE ødemer).

Anamnesen bør indeholde oplysninger om mulige risikofaktorer som:

  • Familiær disposition.
  • Slankemidler.
  • Bindevævssygdom.
  • Leversygdom.
  • HIV-infektion.
  • KOL.
  • Venstresidig hjertesygdom.
  • Tidligere episoder med venøs tromboembolisme.

Funktionsniveauet hos patienter med PAH angives som WHO-klasse I-IV (svarer til NYHA klassifikationen ved hjerteinsufficiens).

Objektiv undersøgelse

  • Hjertestetoskopi: accentueret 2. hjertelyd og uddrivningsmislyd over pulmonalen. Eventuelt systolisk insufficiensmislyd over tricuspidalen og diastolisk regurgitationsmislyd over pulmonalen.
  • Ved manifest højresidigt hjertesvigt ses halsvenestase, leverforstørrelse samt perifere ødemer. Der undersøges for bindevævssygdom, cyanose og trommestikfingre.
  • EKG: ofte højresidig akse og hypertrofi og eventuelt højresidigt grenblok.
  • Røntgen af thorax: hjerteektasi og forstørrede centrale pulmonalarterier ved fremskredne tilfælde af PH.
  • Funktionskapaciteten kvantiteres ved 6-min gangtest, der udføres med samtidig pulsoksimetri.

Ekkokardiografi
Er vigtig som screening for PH. Det systoliske pulmonaltryk (PASP) kan estimeres ved Doppler-måling af regurgitationshastigheden over tricuspidalklappen (v) og beregnes som PASP=4v2+RAP (right atrial pressure) under forudsætning af, at der ikke er udløbsobstruktion fra RV. En tricuspidalreturgradient > 40 mmHg er abnorm og bør udløse diagnostiske overvejelser og ofte specifik udredning for PH. Typiske forandringer ved PAH omfatter RV dilatation (RV er større end LV i apikalt 4-kammer billede), RV hypertrofi (vægtykkelse >5 mm), nedsat systolisk funktion af RV, deviation af ventrikelseptum og atrieseptum mod venstre, tricuspidalinsufficiens, RA-forstørrelse, dilatation af vena cava inferior og centrale pulmonalarterier, pulmonalinsufficiens og ved svær PAH også hyppigt en mindre perikardieeffusion (perikardievenerne drænerer til RV). Funktionen af RV kan vurderes ved M-mode udmåling af displaceringen af laterale tricuspidalannulus mod apex i systole (TAPSE), som korrelerer med RVEF. TAPSE er hos normale ≥1,8 cm.

Bestemmelse af typen af pulmonal hypertension

  • Ved ekkokardiografien undersøges også for venstresidig hjertesygdom samt medfødte hjertefejl (eventuelt supplerende kontrastekkokardiografi og TEE). Sinus venosus-ASD, partielt abnormt indmundende lungevener og aortopulmonalt vindue overses let ved TTE og kræver TEE og/eller hjertekateterisation.
  • Lungefunktionsundersøgelse og arterielle gastensioner udføres som screening for kronisk lungesygdom. Ved mistanke om interstitiel lungesygdom udføres high-resolution CT-scanning. PAH og CTEPH medfører restriktiv forstyrrelse i lungevolumina og nedsat diffusionskapacitet. Ved PAH ses let til højest moderat hypoxæmi (iltmætninger ofte >90%) og normalt eller nedsat pCO2. Under anstrengelse er der tendens til desaturation.
  • Ventilations-perfusionsscintigrafi af lungerne viser ved CTEPH segmentære og/eller lobære perfusionsdefekter, og en normal undersøgelse udelukker med stor sandsynlighed tromboembolisk årsag. CT-scanning med kontrast af PA er også af værdi ved CTEPH, men erstatter ikke konventionel pulmonalangiografi.
  • Ved mistanke om APAH kan bestemmelse af antinukleære antistoffer og HIV-antistoffer være indiceret.
  • Ultralydsskanning af leveren udføres ved mistanke om portopulmonal hypertension.

Højresidig hjertekateterisation

Foretages med henblik på:

  • Definitivt at stille diagnosen PH og at bidrage til typebestemmelsen af PH.
  • At fastlægge sygdommens sværhedsgrad.
  • At teste pulmonalkredsløbets vasoreaktivitet.

Der foreligger PH såfremt PAMP ≥ 25 mmHg. Prækapillær PH foreligger, når PCW samtidig er ≤ 15 mmHg (PH klasse 1, 3-5) og postkapillær PH når PCW > 15 mmHg (PH klasse 2). Postkapillær PH kan være passiv (transpulmonal gradient <12 mmHg) eller reaktiv (transpulmonal gradient >12 mmHg). Lungekredsløbets akutte vasoreaktivitet undersøges ved en pulmonal vasodilatationstest overfor inhaleret nitrogen oxid (NO). Ved postkapillær PAH (venstresidig hjertesygdom) testes reversibiliteten oftest med nitroglycerin infusion. Patienter med CTEPH undersøges med selektiv pulmonalangiografi.


13.4 Prognose

  • Naturhistorien ved PH er karakteriseret ved gradvist tiltagende lungekarmodstand og RV-dysfunktion. Prognosen er tæt korreleret til graden af RV dysfunktion.
  • Ubehandlet er prognosen for IPAH alvorlig med overlevelse efter 1, 3 og 5 år omkring 70%, 50% og 35%.
  • Efter indførelse af moderne farmakologisk PAH behandling er overlevelsen forbedret med omkring 10%.

For den enkelte patient med PAH indikerer følgende parametre en dårlig prognose:

  • Lav WHO-funktionsklasse, 6-min gangtest < 300 m, VO2max (maksimal iltoptagelse) < 12 ml/kg/min.
  • TAPSE < 1,5 cm, perikardieeffusion ved ekkokardiografi.
  • RAP>15 mmHg, CI<2.0 l/min/m2, fravær af signifikant vasoreaktivitet overfor inhaleret NO
  • Forhøjet BNP > 180 pg/ml, NT-proBNP > 1400 pg/ml.

Prognosen ved CTEPH er ligeså alvorlig som ved PAH. Kirurgisk pulmonal endarterektomi forbedrer prognosen markant og har langt bedre virkning end medicinsk behandling ved PAH.


13.5 Visitation

  • Ekkokardiografi, lungefunktionsundersøgelse, lungeventilations-perfusions-skintigrafi og undersøgelse for mulig bindevævssygdom, HIV-infektion eller portal hypertension kan foregå ved funktionsbærende enheder i kardiologi i samarbejde med de relevante specialer (reumatologi og lungemedicin).
  • Patienter med PH (tricuspidal returgradient > 40 mmHg) med symptomer som skønnes forårsaget af PH henvises til specialiseret afdeling/center for PH mhp. definitiv diagnostik og invasiv udredning med pulmonalvasodilatationstest overfor NO.
  • Patienter med PH som er velforklaret udfra lungesygdom eller venstresidig hjertesygdom kræver sædvanligvis ikke henvisning til PH center, men skal overvejes ved usikkerhed om årsagen (typen af PH) eller ved såkaldt out-of-proportion PH.
  • Specifik medicinsk behandling for PAH initieres og kontrolleres i specialiseret afdeling/center for PH. Funktionsbærende enheder i kardiologi kan inddrages i kontrollen efter interesse.
  • Patienter med PAH, WHO klasse III-IV og svigt af specifik farmakologisk behandling vurderes med henblik på lungetransplantation (DLTX), som foregår på Rigshospitalet.
  • Patienter som mistænkes for CTEPH (segmentære og/eller lobære perfusionsdefekter ved skintigrafi) der er i WHO-funktionsklasse II-IV henvises til udredning med henblik på kirurgisk pulmonal endarterektomi (PEA). Invasiv udredning og operation for CTEPH foregår på Skejby Sygehus, Århus Universitets hospital. Alvorlig comorbiditet kontraindicerer operation.
  • Patienter som mistænkes for PAH på baggrund af kongenit hjertesygdom henvises til landsdelsafdeling i kardiologi med børnekardiologisk specialfunktion.

13.6 Generelle anbefalinger

  • Fysisk træning anbefales indenfor symptomgrænserne. Hård fysisk aktivitet med udvikling af svær åndenød, svimmelhed eller brystsmerter frarådes.
  • PH kontraindicerer graviditet. Abort tilrådes ved opstået graviditet.
  • PH patienter i WHO-klasse II-III tåler normalt flyvning uden problemer. Ilt kan tilbydes ved henvendelse til flypersonalet. WHO-klasse IV patienter bør ledsages af læge under flyvning.
  • PH forøger risikoen ved anæstesi og kirurgi. Større indgreb bør udføres på hospitaler med mulighed for hæmodynamisk monitorering samt administration af NO og prostanoider.
  • Vaccination imod influenza og pneumokokpneumoni anbefales.

13.7 Uspecifik farmakologisk behandling af PAH

  • AK-behandling: Er indiceret ved IPAH og i udvalgte tilfælde af APAH. INR holdes i intervallet 2-3. Modvirker in-situ thrombose i de små pulmonalarterier og forbedrer overlevelsen.
  • Diuretika: Anvendes ved manifest højresidig hjerteinsufficiens (perifere ødemer og/eller ascites). Sædvanligvis anvendes loop-diuretika i kombination med spironolakton.
  • llt-behandling: Betydende hypoxæmi forekommer ret sjældent ved PAH, men bør behandles med kontinuerlig ilt (hjemme-ilt), såfremt iltmætningen er < 90%. Modvirker hypoxisk pulmonal vasokonstriktion.

13.8 Specifik farmakologisk behandling af PAH

Calciumantagonister

Calciumantagonister fremkalder pulmonal vasorelaxation. Førstevalgsterapi til patienter med et signifikant respons overfor inhaleret NO (højst 10-15% af patienterne). Der anvendes nifedipin eller amlodipin. Calciumantagonister bør aldrig anvendes, med mindre der er påvist signifikant reversibilitet ved en pulmonal vasodilatationstest overfor NO. Patienter med PAH og negativ vasoreaktivitetstest har risiko for hæmodynamisk kollaps ved behandling med calciumantagonister pga. negativ inotrop effekt og systemisk vasodilatation.

Prostanoider

Prostanoider forøger cAMP intracellulært og medfører pulmonal vasorelaxation, hæmning af celleproliferation i PA, inotrop stimulation af RV samt hæmning af trombocytaggregationen.

Epoprostenol (syntetisk prostacyclin) anvendes til behandling af PAH-patienter i WHO-funktionsklasse III-IV. Pga. kort halveringstid (0,5-3 min) er kontinuerlig infusion i et tunneleret centralt venekateter via bærbar infusionpumpe nødvendig. Risiko for alvorlig rebound-PAH ved svigt af infusionsystemet.
Øvrige bivirkninger omfatter kateterinfektion/sepsis, vasodilatation, hypotension, takykardi, flushing, hovedpine, kvalme, opkastning, kolik og kæbesmerter.

Iloprost har en længere halveringstid på 30 min. Kan anvendes som inhalation og kræver 6-9 inhalationer dagligt via et kompakt ultralydsdrevet inhalationsudstyr (4-5 min pr. inhalation). Færre bivirkninger fra systemkredsløbet (pulmonal selektivitet). Anvendes ofte i kombination med oral sildenafil, som forstærker virkningen. Kan også anvendes intravenøst via bærbar infusionspumpe.

Treprostinil er et prostanoid med længere halveringstid end både epoprostenol og iloprost. Kan anvendes som kontinuerlig subkutan eller intravenøs infusion. Lægemidlet fremkalder individuelt varierende grader af inflammation i huden, hvilket begrænser stoffets anvendelse til subkutan infusion. Treprostinil kan administreres intravenøst via en ekstern pumpe eller en lille implanterbar infusionspumpe (LenusPro), der indopereres under huden. 

Endothelinreceptor-antagonister

Endothelin fremkalder vasokonstriktion og celleproliferation i pulmonalkredsløbet, begge dele modvirkes af endothelinreceptor-antagonister.

Bosentan er en kompetitiv blokker af endothelin ETA og ETB receptorer. Forbedrer symptomer, hæmodynamik og prognose for PAH patienter i WHO funktionsklasse II-IV. Administreres peroralt med initialdosis 62.5 mg x 2 dagligt, som optitreres til 125 mg x 2 dagligt. Reversibel leverpåvirkning (forhøjede transaminaser) optræder hos 10%. Behandlingen kræver regelmæssig monitorering af leverfunktionsparametrene. Øvrige bivirkninger omfatter flushing, vægtstigning, væskeretention, ødemer, fald i hæmoglobin, hæmning af hormonal antikonception, teratogenicitet og måske mandlig infertilitet.

Ambrisentan er en selektiv blokker af endothelin ETA receptorer. Administreres oralt. Kan anvendes til behandling af PAH patienter i WHO funktionsklasse II-IV. Ambrisentan har ingen levertoxicitet og færre interaktioner end bosentan.

Fosfodiesterase-5-hæmmere

Sildenafil er en PDE-5-hæmmer, som potenserer virkningen af endogent NO i lungekredsløbet. NO fremkalder vasorelaxation og hæmning af celleproliferation i PA. Forbedrer symptomer og hæmodynamik hos PAH patienter i WHO-klasse II-III. Administreres peroralt i doser fra 20-80 mg x 3 dagligt. Bivirkningerne omfatter hovedpine og synsforstyrrelser.

Tadalafil er en PDE-5-hæmmer med lang virkningsvarighed til anvendelse ved PAH WHO klasse II-III (administreres peroralt x1 dagligt).

Nitroglycerin, nitroprussid og nicorandil er kontraindicerede under sildenafil eller tadalafil behandling.

Behandlingsmål og monitorering

Virkningen af hvert PAH-lægemiddel kontrolleres hos den enkelte patient med WHO-funktionsklasse, 6-min gangtest, ekkokardiografi og hæmodynamik (højresidig hjertekateterisation). Sædvanligvis tilstræbes at patienter opnår WHO funktionsklasse 1-2 og en 6-min gangtest over 400 m.

Kombinationsbehandling

Flere undersøgelser har vist additive effekter ved kombination af specifikke farmaka for PAH med forskellige virkningsmekanismer (prostanoid, ET-blokker, PDE-5-hæmmer). Ved utilstrækkelig virkning af monoterapi iværksættes kombinationsterapi. Mange PAH patienter er i 2-stofs- og enkelte i 3-stofsbehandling.

Specifikke PAH farmaka ved PH klasse 2, 3 og 4

Der er foreløbig ingen sikker evidens for gavnlig virkning af specifikke PAH midler ved PH relateret til venstresidig hjertesygdom og lungesygdomme. Behandling af CTEPH er kirurgisk, men virkningen af PAH farmaka til inoperable patienter og patienter med persisterende PH efter operation undersøges.


13.9 Non-farmakologisk behandling af PAH

  • Patienter med PAH, WHO klasse III-IV og svigt af maksimal farmakologisk behandling bør henvises til vurdering med henblik på lungetransplantation (DLTX).
  • Atrieseptostomi kan overvejes ved PAH patienter i WHO-klasse III-IV med recidiverende synkoper og/eller svigt af medicinsk behandling. Ofte vil der være tale om bridge-terapi til transplantation eller palliation. Den arterielle iltmætning skal være > 90%.

13.10 Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension

  • Risikoen for udvikling af CTEPH efter akut lungeemboli er omkring 4% og kun 50% af patienter med CTEPH har haft verificerede tilfælde af venøs tromboembolisme.
  • Prognosen er alvorlig og patienter i WHO-klasse II-IV skal henvises til invasiv udredning og vurdering med henblik på operation (højresidig hjertekateterisation og selektiv pulmonalangiografi). Invasiv udredning og operation for CTEPH foregår på Århus Universitetshospital, Skejby.
  • Såfremt der i anamnesen er akut lungeemboli, bør patienterne på henvisningstidspunktet være mindst 3 måneder efter den akutte episode og i kronisk peroral AK-behandling. (trombematerialet skal være organiseret/fibroseret på operationstidspunktet.)
  • Kirurgisk pulmonal endarterektomi (PEA) har eklatant virkning på pulmonal hæmodynamik, symptomer og overlevelse. For mange patienter er pulmonal endarterektomi et kurativt indgreb. Den perioperative mortalitet er omkring 5%.

Forfattere: Jens Erik Nielsen-Kudsk og Jørn Carlsen.

Referenter: Kasper Iversen, Olav Wendelboe Nielsen, Mark Aplin