12. Lungeemboli og dyb venetrombose

Revideret af DCS’arbejdsgruppe for Trombokardiologi

Kapitlet er i NBV 2017 ændret: herunder indholdsmæssige ændringer med nye flowcharts til udredning af LE, samt mindre opdateringer i forhold til behandling med edoxaban.

12.1 Lungeemboli
12.2 Dyb venetrombose
12.3 Venøs tromboemboli hos cancerpatienter


12.1 Lungeemboli

12.1.1 Definition
12.1.2 Forekomst
12.1.3 Ætiologi
12.1.4 Symptomer og kliniske fund
12.1.5 Udredning
12.1.6 Prognose
12.1.7 Behandling
12.1.8 Varighed af antikoagulansbehandling
12.1.9 Lungeemboli hos gravide
12.1.10 Efterbehandling og kontrol

12.1.1 Definition

Lungeemboli (LE) er en total eller delvis aflukning af en lungearterie.

12.1.2 Forekomst

LE er en relativt hyppig tilstand (ca 3500/år i Danmark). Det er vanskeligt at opnå et sikkert skøn over forekomsten af LE, da incidensen ofte underestimeres på grund af manglende eller ukarakteristiske symptomer.

12.1.3 Ætiologi

Dyb venøs trombose (DVT) i benenes eller bækkenets vener er langt den hyppigste årsag til LE, og DVT kan påvises hos ca. 80% af patienter med LE, selvom kun 10-15% af patienterne har symptomer herpå. Hos patienter, der indlægges med symptomgivende DVT, kan LE påvises i omkring 50% af tilfældene, men kun 5% af patienterne har symptomer på LE. Samlet kaldes DVT og LE for venøs tromboemboli (VTE).

Disponerende faktorer for VTE er nylig operation, immobilisation, graviditet, og cancer men kan også ses hos tidligere raske personer uden oplagte risikofaktorer.

12.1.4 Symptomer og kliniske fund

Symptomer
Det er afgørende at få den kliniske mistanke, da symptomer og fund kan være diffuse. Kliniske scoringssystemer (hyppigst anvendes Well´s score, se Tabel 12.1) kan derfor med fordel anvendes. Ofte ses uforklaret dyspnø, hypoksi og sinustakykardi, ligesom diagnosen også bør mistænkes ved uforklaret synkope, brystsmerter og/eller hæmoptyse.

Biokemi og EKG
Blodgasanalyse: Typisk ses hypoksi og hypokapni, men gastallene kan være normale.

D-dimer er et nedbrydningsprodukt af fibrin og har en meget høj sensitivitet og negativ prædiktiv værdi. Hos hospitaliserede patienter med konkurrerende lidelser er testen dog ofte falsk positiv, og D-dimer kan derfor især anvendes til at udelukke LE hos patienter med lav til intermediær klinisk sandsynlighed (NPV 99%). Derimod kan D-dimer ikke anvendes til at udelukke VTE hos patienter med høj klinisk sandsynlighed, idet NPV i denne population kun er omkring 60%. Specificiteten af D-dimer falder med alderen, og indførelse af en aldersjusteret D-dimer øger performance af D-dimer testen hos de ældre.

Troponin/NTproBNP: Både troponiner og NTproBNP har prognostisk værdi hos patienter med LE, men kan ikke anvendes til at stille diagnosen. Forhøjede troponin T og I koncentrationer er associeret med høj mortalitet hos hæmodynamisk stabile patienter. Den positive prædiktive værdi af TnT/TnI-stigning ligger mellem 12 og 44% for mortalitet inden for 30 dage, mens den negative prædiktive værdi er høj uanset det anvendte assay og de valgte cut-off værdier.

EKG: Karakteristiske EKG-fund er sinustakykardi og/eller højresidigt belastningsmønster med negative T-takker i V1-V4, QR-mønster i V1, SI og QIII-TIII mønster samt inkomplet eller komplet højresidigt grenblok.

12.1.5 Udredning

Klinisk undersøgelse: Vurder den kliniske sandsynlighed for LE (Well´s score, Tabel 12.1) samt graden af kredsløbspåvirkning, primært vurderet ved blodtryk, puls og saturation samt eventuelle kliniske (shock-)symptomer.

Tabel 12.1 Well´s Score til vurdering af sandsynlighed for LE

Variabel

Point

Disponerende faktorer:
Tidligere DVT eller LE
Nylig kirurgi eller immobilisering
Cancer


+1,5
+1,5
+1

Symptomer:
Hæmoptyse


+1

Kliniske tegn:
Hjertefrekvens > 100/min
Kliniske tegn på DVT


+1,5
+3

Klinisk vurdering:
Alternativ diagnose mindre sandsynlig end LE


+3

 

Klinisk sandsynlighed for LE (inddelt i 3 niveauer)

Total point

Lav

0-1

Intermediær

2-6

Høj

≥7

 

Ekkokardiografi
Anbefales gennemført hos alle patienter med symptomer på akut LE. En dilateret, trykbelastet højre ventrikel, lille venstre ventrikel, diastolisk impression af septum mod venstre ventrikel (D-form i parasternalt tværsnit) samt moderat forhøjet pulmonaltryk er tegn på hæmodynamisk belastning af højre ventrikel. Der er imidlertid kun typiske ekkokardiografiske fund hos knap 50% af LE-patienter, og man kan derfor ikke udelukke klinisk betydende LE med TTE. TTE er velegnet til risikostratificering af LE-patienter og indgår som anført nedenfor i beslutningsgrundlaget for eventuel trombolysebehandling. Ved akut hæmodynamisk påvirket patient, prioriteres CT, såfremt denne er umiddelbart tilgængelig (se Figur 12.1).

CT pulmonal angiografi
CT-scanning af thorax foretaget med kontrast er den vigtigste billeddiagnostiske undersøgelse ved klinisk mistanke om LE. Det er muligt at påvise LE til subsegmentarterieniveau. En negativ CT-scanning hos patienter med “ikke-høj” klinisk sandsynlighed kan udelukke LE, mens en negativ CT-scanning hos patienter med høj klinisk sandsynlighed ikke altid kan udelukke LE. Spiral CT-scanning er velegnet til påvisning af LE hos kronisk lungesyge patienter. Ved nedsat nyrefunktion gives kun kontrast på vital indikation ved s-kreatinin niveau > 200 mikromol/L. Ved 100 mikromol/L< s-kreatinin < 200 mikromol/L udvises særlig forsigtighed  hos patienter med kun én nyre, diabetikere samt hos nyretransplanterede.

Perfusions-/ventilationsscintigrafi
Diagnosen LE stilles ved påvisning af mismatch mellem perfusion og ventilation. Hos ca. 30-50% af de patienter, som får udført lungescintigrafi på klinisk mistanke om LE, kan mistanken afkræftes ved lungescintigrafi (svarafgivelse: ’lav sandsynlighed for LE’), eller bekræftes (’høj sandsynlighed for LE’), mens der hos de resterende patienter kræves yderligere billeddiagnostiske undersøgelser (’intermediær sandsynlighed for LE’). Fortolkningen kan især være vanskelig hos patienter med kronisk lungesygdom. Undersøgelsen anvendes i de tilfælde, hvor der er kontraindikation mod at gennemføre spiral CT-scanning (fx nedsat nyrefunktion). Perfusions-/ventilationsscintigrafi har høj sensitivitet for perifere lungeembolier, mens graden af central embolisering kan underestimeres ved ikke-totalt okkluderende emboli. Normal perfusionsscintigrafi udelukker almindeligvis lungeemboli. Med SPECT/CT lungescintigrafi øges den diagnostiske præcision.

Højresidig hjertekateterisation med lungeangiografi
Højresidig hjertekateterisation med måling af pulmonaltryk og selektiv lungeangiografi anvendes som udgangspunkt kun såfremt der overvejes invasiv behandling (operation eller kateterbaseret behandling).

Ultralydsscanning af underekstremiteter
Anvendes ultralydsscanning med kompression, findes DVT hos op til 80% af patienter med LE, og da specificiteten er høj (>90%), kan undersøgelsen medvirke til at sandsynliggøre LE-diagnosen, såfremt denne ikke har kunnet stilles med sikkerhed ved hjælp af de beskrevne undersøgelser.

Diagnostiske overvejelser

 

  • Ved høj klinisk mistanke om LE og forhøjet pulmonaltryk ved TTE, hvor CT er negativ, kan LE ikke sikkert udelukkes. Patienten skal udredes yderligere (screening for DVT, ventilations-perfusionsscintigrafi samt revurdere og evt gentage CT). Der behandles med lavmolekylært heparin (LMH), indtil der er opnået diagnostisk afklaring.
  • Et systolisk pulmonaltryk på omkring 40-50 mm Hg estimeret ved ekkokardiografi er karakteristisk for patienter med kort symptomvarighed og centrale embolier, hvorimod et højere systolisk pulmonaltryk taler for anden patologi, f.eks. kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension eller fremskreden kronisk obstruktiv lungesygdom.

Herunder ses diagnostiske algoritmer for udredning og behandling af formodet LE med (Figur 12.1) og uden kredsløbspåvirkning (Figur 12.2).

 

 

Figur 12.1. Diagnostisk algoritme ved mistanke om LE hos patient med shock eller hypotension, defineret som systolisk blodtryk < 90 mm Hg eller blodtryksfald ≥ 40 mmHg inden for 15 min. (hvis ikke forårsaget af nyopstået arrytmi, hypovolæmi eller sepsis).

CT = computer tomografi, LE = lungeemboli.

 

Figur 12.2. Diagnostisk algoritme for LE mistænkt patient uden shock eller hypotension

CT = computer tomografi, LE = lungeemboli.

 

12.1.6 Prognose

LE har en 90-dages mortalitet på ca. 20%. Risikoen kan reduceres betydeligt ved hurtig diagnostik og behandling. Behandlingsstrategien tilpasses i henhold til vurderingen af den kliniske risiko/prognose. Et såkaldt PESI-index (pulmonary embolism severity index) kan anvendes til risikostratificering hos den akutte patient med LE, og anbefales til identifikation af de patienter, som er i lav risiko for død (Tabel 12.2).

Tabel 12.2. Simplificeret PESI score til vurdering af 30-dages mortalitetsrisikoen ved akut LE

Parameter

Point

Alder

1 point (ved alder >80 år)

Cancer

1 point

Kronisk hjertesvigt eller


1 point

Kronisk lungesygdom

Hjertefrekvens ≥110/min

1 point

Systolisk blodtryk <110 mmHg

1 point

Arteriel iltmætning <90%

1 point

 

Risiko strata

 

0 point

= 30-dages mortalitetsrisiko 1,0% (95% CI 0,0% - 2,1%)

≥1 point(s)

= 30-dages mortalitetsrisiko 10,9% (95% CI 8,5% - 13,2%)

 

Tabel 12.3. Risikostratificering af LE patienter baseret på mortalitet indenfor 30 dage

sPESI=simplificeret Lungeemboli sværhedsgrad (se Tabel 12.2); RV=højre ventrikel.

a) sPESI ≥1 point indikerer høj 30 dages mortalitets risiko.

b) Højresidig trykbelastning ved transtorakal ekkokardiografi: Dilateret RV, hypokinesi af RVs frie væg, øget returgradient over tricuspidalklap eller kombination af disse fund.

c) TnT eller NTproBNP.

d) Ved BT < 90 mmHg og shock undlades risikoscore eller laboratorietest.

e) Patienter med sPESI på 0, og forhøjede biomarkører eller højresidig trykbelastning klassificeres til intermediær-lav risiko.

 

12.1.7 Behandling

Akut behandling
Ilt og kredsløbsunderstøttende behandling.

Antikoagulansbehandling
Behandlingsvalget foretages på baggrund af den initiale risikostratificering:

  • Høj-risiko patienter (Tabel 12.3) med kredsløbspåvirkning behandles med ufraktioneret heparin (UFH) og trombolyse. Tidsrammen for trombolysebehandling ved LE er op til 14 dage fra symptomdebut. Kredsløbspåvirkede høj-risiko patienter, som har kontraindikation for eller manglende effekt af trombolyse, bør konfereres med thoraxkirurger mhp. mulighed for embolektomi.
  • Der er ikke indikation for rutinemæssig trombolysebehandling hos LE patienter uden shock eller hypotension.
  • Intermediær-høj risiko patienter (Tabel 12.3) med akut højresidig trykbelastning og myokardiebeskadigelse monitoreres tæt under dække af enten LMH eller UFH. Ved kliniske tegn på hæmodynamisk instabilitet under monitorering behandles med trombolyse og opstartes med UFH uden bolus.
  • Intermediær - lav risiko patienter (Tabel 12.3) behandles intitialt med LMH og VKA eller med NOAK. Behandling med dabigatran eller edoxaban ved VTE skal i modsætning til rivaroxaban og apixaban altid forudgåes af behandling med LMH i mindst 5 dage.
  • Lav risiko patienter behandles med LMH og VKA eller med NOAK. Behandling med dabigatran eller edoxaban ved VTE skal altid forudgåes af behandling med LMH i mindst 5 dage. Ambulant behandling overvejes.
  • Hos patienter med symptomatisk subsegmentær LE anvendes AK-behandling. Ved tilfældigt fund hos asymptomatisk patient, overvejes ligeledes AK-behandling, der som minimum bør anvendes ved påvist proksimal DVT (ultralyd), immobilisation ved f.eks. hospitalisering eller cancer.

Vælges peroral behandling med VKA opstartes dette sammen med LMH, når LE er diagnosticeret. Behandling med LMH forsætter til INR er i niveau på to på hinanden følgende værdier med mindst et døgns interval.

Høj-risiko patienter med kredsløbspåvirkning

Trombolysebehandling: f.eks.  infusion alteplase 100 mg i.v. i løbet af 2 timer (størst erfaring haves med 10 mg bolus efterfulgt af 90 mg over 2 timer). Ved legemsvægt under 65 kg må totaldosis ikke overstige 1,5 mg/kg (uændret bolus, reduktion af samlede infusionsmængde). Ved behov for hurtigere infusion (f.eks. hæmodynamisk kollaps/hjertestop forårsaget af LE) kan alternativt gives 0,6 mg/kg i løbet af 15 minutter (max. 50 mg), resten over 2 timer. Alternativt kan anvendes tenecteplase (se pro.medicin.dk)

Behandlingsvalg mellem trombolyse eller ikke-trombolyse foretages på baggrund af alle relevante kliniske og parakliniske data, hensyntagen til kontraindikationerne, til patientens præferencer og til blødningsrisiko. Ved livstruende LE er alle kontraindikationer relative. De vigtigste kontraindikationer er:

  • Nylig intrakraniel blødning eller hæmoragisk apopleksi (indenfor 3 mdr.).
  • Intrakraniel eller intraspinal tumor.
  • Nylig intrakraniel kirurgi eller hovedtraume (indenfor 3 uger).
  • Aktiv blødning bortset fra menstruation.
  • Aortadissektion.
  • Nylig gastrointestinal eller anden indre blødning (indenfor 1 mdr.).

Øvrige: Der henvises til pro.medicin.dk

Sideløbende med trombolysebehandlingen fortsættes behandling med UFH som anført nedenfor.

Der børanvendes UFHtil høj-risiko patienter, som behandles med trombolyse. UFH kan ligeledes overvejes ved andre patienter med LE, såfremt patienten har nyreinsufficiens, svær adipositas eller høj blødningsrisiko (bedre mulighed for revertering med protaminsulfat og monitorering af behandlingen med APTT).

  • Heparininfusion: 18 IE/kg/time
  • Dosisjusteringer foretages i henhold til målinger af APTT, som tilstræbes forlænget ml. 1,5 og 2,5 gange i forhold til udgangsværdien. APTT måles efter 4-6 timer og 6 timer efter hver dosisjustering eller 1 gang dagligt, når det anførte behandlingsniveau er opnået.
  • Efter 1-2 døgn kan heparinbehandling skiftes til LMH uden monitorering. Første dosis gives, når infusionen med UFH afbrydes.

Som langtidsbehandling kan anvendes VKA eller LMH. VKA-behandling indledes under heparinbehandlingen, som fortsættes i mindst 5 dage og indtil INR har været i terapeutisk niveau i 48 timer (target INR = 2,5). LMH kan sjældent give anledning til trombocytopeni, hvorfor trombocyttallet kontrolleres ved behandling ud over 5-7 dage. Det anbefales, at kontrollere trombocyttal efter 1 og 4 uger og herefter kun ved klinisk mistanke om heparin-induceret trombocytopeni (HIT). Indledning og monitorering af samt kontraindikationer til VKA-behandling er omtalt i Kapitel 14: Antikoagulansbehandling. Langtidsbehandling med LMH anvendes til cancerpatienter og omtales nærmere nedenfor, se afsnit 12.3.

Patienter med intermediær-høj risiko uden kredsløbspåvirkning, intermediær-lav risiko og lav risiko.

Initialt behandles med LMH, rivaroxaban eller apixaban. Dabigatran og edoxaban må ikke opstartes uden forudgående LMH (minimum 5 dage). Ved intermediær-høj risiko hvor patienten kan få behov for trombolysebehandling ved hæmodynamisk instabilitet, behandles med UFH (alternativt LMH), da der ikke foreligger data vedrørende trombolysebehandling af patienter i behandling med NOAK.

Dosering

  • Dalteparin: 200 IE/kg legemsvægt s.c. x 1 eller 100 IE/kg s.c. x 2 dagligt (højst 18.000 IE i døgnet)
  • Enoxaparin: 1.5 mg/kg legemsvægt s.c. x 1 eller 1 mg/kg legemsvægt s.c. x 2 (som udgangspunkt ingen dosisreduktion ved patientvægt under 165 kg)
  • Tinzaparin: 175 IE/kg legemsvægt s.c. x 1 (som udgangspunkt ingen dosisreduktion ved patientvægt under 165 kg)

Hos patienter med nedsat nyrefunktion udvises forsigtighed ved anvendelse af LMH, og dosis bør halveres ved GFR < 20 ml/min.

Rivaroxaban 15 mg x 2 daglig i 3 uger; herefter 20 mg dgl. Ved GFR <50 ml/min anbefales 15 mg x 2 dgl i 3 uger, derefter 15 mg x 1. Ved GFR <15 ml/min er rivaroxaban kontraindiceret. Forsigtighed tilrådes desuden ved alder > 75 år og ved vægt < 60 kg.

Apixaban 10 mg x 2 dagligt i 7 dage; herefter 5 mg x 2 dagligt. Ved GFR < 30 ml/min tilrådes forsigtighed og dosisreduktion til 2,5 mg x 2 dagligt. Ved GFR < 15 ml/min er behandlingen kontraindiceret. Dosisreduktion til 2,5 mg x 2 dagligt anbefales hos patienter med mindst to af følgende: alder ≥ 80 år, vægt ≤ 60 kg eller serum kreatinin ≥ 133 µmol/l.

Dabigatran 150 mg x 2 dagligt forudgået af LMH i vægtbaserede doser i mindst 5 dage. Ved GFR < 50 ml/min foretages dosisreduktion til 110 mg x 2 dagligt. Ved GFR < 30 ml/min er behandlingen kontraindiceret. Nedsat dosis på 110 mg x 2 dagligt anbefales derudover til patienter ≥ 80 år eller patienter i behandling med verapamil.

Edoxaban 60 mg x 1 dagligt forudgået af LMH i vægtjusterede doser i mindst 5 dage. Dosis nedsættes til 30 mg 1 gang dagligt ved GFR 15 - 50 ml/min, legemsvægt ≤ 60 kg, eller samtidig anvendelse af P-gp-hæmmere som ciclosporin, dronedaron, erythromycin eller ketoconazol. Ved GFR < 15 ml/min er behandlingen kontraindiceret.

Kateterbaseret behandling

anvendes nogle steder og kan overvejes efter kontakt til hjertecenter ved intermediær høj-risiko LE med forsatte symptomer.

 

Som langtidsbehandling kan anvendes: VKA, NOAK eller LMH.

VKA-behandling indledes under LMH behandling, som fortsættes i mindst 5 dage og indtil INR har været i terapeutisk niveau i to dage (target = 2,5). LMH kan give anledning til trombocytopeni, hvorfor trombocyttallet kontrolleres ved behandling ud over 5-7 dage. Det anbefales at kontrollere trombocyttallet efter 1 og 4 uger og herefter kun ved klinisk mistanke om HIT. Indledning og monitorering af samt kontraindikationer til VKA-behandling er omtalt i Kapitel 14: Peroral antikoagulansbehandling.

Derudover kan NOAK anvendes i dosering som ovenfor

Ved VTE savnes erfaring med NOAK behandling ud over 12-18 måneder. Se Kapitel 14, afsnit 14.2.

Ved valg af behandling med VKA, rivaroxaban, apixaban, edoxaban eller dabigatran tages hensyn til behandlingsvarighed (præference for NOAK ved kort behandlingsvarighed op til 3-6 måneder), komorbiditet, trombofili, multifarmakologisk behandling med risiko for VKA interaktion, bivirkningsprofil, forventet compliance og patient-præference se Kapitel 14 Antikoagulansbehandling (Indledning).

LMH anvendes til cancerpatienter og omtales nærmere nedenfor, se afsnit 12.3.

12.1.8 Varighed af antikoagulansbehandling

Tentativ varighed af antikoagulansbehandling fastsættes ved udskrivelsen og revurderes ved planlagt ambulant besøg. Behandlingsvarigheden bør i tvivlstilfælde konfereres med Trombosecenter (se Kapitel 14: Antikoagulansbehandling, tabel 14.1). Som udgangspunkt anbefales:

  • Ved LE sekundært til en temporær risikofaktor anbefales behandling i 3 mdr.
  • Ved uprovokeret LE anbefales behandling i minimum 6 mdr.
  • Ved recidiv LE anbefales langtidsbehandling i minimum 12 mdr.

Patienter, der har haft udbredt/livstruende VTE, kan være kandidater til langvarig, evt. livslang AK-behandling, som også anbefales ved tilstedeværelse af permanente risikofaktorer (f.eks. visse former for trombofili; se retningslinie for trombofili på www.dsth.dk). I forhold til risikomarkører for recidiv af venøs tromboemboli (VTE) efter anbefalet behandlingsvarighed er mandligt køn fundet associeret med en øget recidivrisiko og forhøjet D-dimer 4 uger efter endt AK-behandling er en risikomarkør. Ved forhøjet D-dimer overvejes fortsat AK-behandling, f.eks. ved at forlænge behandlingen i 3 mdr inden fornyet seponeringsforsøg. D-dimer måles 3-4 uger efter seponering af VKA, men kan måles allerede efter 2-3 dages pause med NOAK. Patienter med aktiv cancersygdom udgør en særlig problemstilling i relation til den sekundære tromboseprofylakse (se afsnit 12.3 samt klaringsrapport om cancerassocieret trombose på www.dsth.dk). Oftest anvendes til disse patienter behandling med LMH i minimum 6 mdr.

12.1.9 Lungeemboli hos gravide

Graviditet medfører øget risiko for VTE som følge af hyperkoagulabilitet og øget tryk på de dybe bækkenvener med kulmination omkring fødselstidspunktet og i det tidlige puerperium. LE er ansvarlig for ca. 14% af alle dødsfald blandt gravide og fødende kvinder.

Ved graviditet skal der tages hensyn til strålepåvirkning af både den gravide og fosteret, men behovet for akut udredning må ikke negligeres. Således foretages akut CT ved hæmodynamisk påvirkning. Scintigrafi foretrækkes til udredning af patienter, som ikke er akut påvirkede. Påvisning af DVT med ultralydsscanning er uden strålebelastning og kan alternativt anvendes som basis for LE diagnose og behandling. Som ved alle andre billeddiagnostiske undersøgelser af gravide skal der udvises forsigtighed, særligt i 6.-14. graviditetsuge.

 

Behandling

Behandling af LE under graviditet bør baseres på vægtjusteret LMH, der ikke passerer placenta (se også Kapitel 31.5.1 Hjertesygdom og Graviditet: AK-behandling). Justering efter anti-Xa niveau kan overvejes hos kvinder med høj kropsvægt eller med nedsat nyrefunktion, eller hvor det skønnes klinisk nødvendigt af andre årsager. Bør konfereres med Trombosecenter. LMH-behandling bør fortsættes under hele graviditeten, med mindre der findes anden årsag til VTE end graviditet

VKAkrydser placenta og er forbundet med veldefinerede embryopatier ved anvendelse i første trimester. Anvendelse af VKA i tredje trimester kan medføre føtal og neonatal blødning såvel som placentaløsning. VKA kan medføre CNS anomalier under hele graviditeten. Der er særlige problemer knyttet til fødsel. VKA kan anvendes efter graviditeten. LMH og warfarin (men ikke phenprocoumon) kan anvendes under amning.

Antikoagulansbehandling under graviditet er en specialistbehandling, hvorfor der anbefales kontakt til trombosecenter.

Der er begrænsede erfaringer med trombolyse af LE hos gravide. Der er en blødningsrisiko på ca. 8%, primært genitalt. Denne risiko synes dog ikke urimelig sammenlignet med den observerede mortalitet ved behandling med heparin alene hos patienter med højrisiko lungeemboli og kredsløbspåvirkning – hvilket er den eneste situation, hvor trombolyse bør overvejes til gravide. Omkring fødslen bør trombolyse kun anvendes i livstruende situationer, hvor kirurgisk behandling med embolektomi ikke er en mulighed. Der er aldrig indikation for trombolyse til stabile patienter.

Erfaring med NOAK til gravide og ammende kvinder savnes.

12.1.10 Efterbehandling og kontrol

Patienter med dokumenteret DVT forsynes med støttestrømpe til knæniveau. Se afsnit 12.2.7 under kompressionsstrømper.

Før udskrivelsen foretages ekkokardiografi, som gentages efter 3-6 mdr. mhp. identifikation af udvikling af kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH). Vedr. kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension se Kapitel 13: Pulmonal hypertension.

Udredning for trombofili anbefales til selekterede patienter med førstegangs VTE med henblik på at vurdere risiko for recidiv og evt. indikation for langvarig antikoagulansbehandling. Det betyder, at yngre patienter (< 50 år) uden klare disponerende faktorer til LE  eller med familiær disposition kan henvises til trombofiliudredning (se Retningslinie for udredning af trombofili fra DSTH). Udredningen kan foretages inden start på behandling med VKA alternativt minimum 3 uger efter seponering. Trombofiliudredningen kan foregå under behandling med NOAK dog kan behandlingen interferere med nogle af analyserne, hvorfor behandlingstypen bør oplyses til laboratoriet.


12.2 Dyb venetrombose

12.2.1 Definition
12.2.2 Forekomst
12.2.3 Ætiologi
12.2.4 Symptomer og kliniske fund
12.2.5 Udredning
12.2.6 Prognose
12.2.7 Behandling
12.2.8 Varighed af antikoagulansbehandling
12.2.9 Dyb venetrombose hos gravide
12.2.10 Efterbehandling og kontrol

12.2.1 Definition

Dyb venøs trombose (DVT) er blodpropsdannelse i de dybereliggende vener. Langt den hyppigste lokalisation er benenes og bækkenets vener.

12.2.2 Forekomst

DVT er en relativ hyppig tilstand med en incidens på ca. 1 tilfælde pr. 1000 personer pr. år. Risikoen øges fra ca. 1/10.000 for individer under 40 år til ca. 1/100 hos individer over 60 år.

12.2.3 Ætiologi

DVT i benenes eller bækkenets vener forekommer hos samme risikoindivider som LE og således især hos patienter med underliggende tilstande, der disponerer til VTE: nyopererede patienter, cancerpatienter, langvarigt immobiliserede patienter og gravide. Kan også ses hos tidligere raske personer, hvoraf nogle vil have arvelig eller erhvervet trombofili.

12.2.4 Symptomer og kliniske fund

Symptomer
Det er afgørende at få den kliniske mistanke, da symptomer og fund kan være diffuse. Kliniske scoringssystemer (f.eks. Well´s, se Tabel 12.4) kan derfor med fordel anvendes.

Parakliniske fund
D-dimer har en meget høj sensitivitet og negativ prædiktiv værdi. Hos hospitaliserede patienter med konkurrerende lidelser er testen dog ofte falsk positiv, og D-dimer kan derfor især anvendes til at udelukke DVT. En ikke-forhøjet D-dimer kan ved lav klinisk sandsynlighed (f.eks. vurderet med Well´s DVT score) bruges til at udelukke diagnosen.

 

12.2.5 Udredning

Klinisk undersøgelse: anvendes til at vurdere den kliniske sandsynlighed for DVT (Well´s DVT score, Tabel 12.4).

Billeddiagnostiske undersøgelser
Ved lav Well´s score (score<1) og D-dimer under den diskriminative grænse er der ikke indikation for billeddiagnostiske undersøgelser.

Ultralydsscanning af underekstremiteter
Ved ultralydsscanning med kompression og flowundersøgelse kan DVT påvises med høj diagnostisk sensitivitet og specificitet hos patienter med proksimal DVT, mens undersøgelsen udført under knæniveau har lav diagnostisk præcision. Hvis D-dimer er forhøjet, og der er klinisk mistanke om DVT (Well’s score) gentages ultralydsundersøgelsen efter ca. 8 dage, idet tilfælde, som progredierer proksimalt, således vil kunne diagnosticeres. I sjældne tilfælde kan flebografi anvendes for at sikre diagnosen.

Tabel 12.4 Well´s Score til vurdering af sandsynlighed for DVT

Variabel

Point

Disponerende faktorer:
Paralyse, parese eller immobilisation af ekstremitet
Nyligt sengeleje > 3 dage eller major kirurgi < 4 uger
Aktiv cancersygdom


+1
+1
+1

Symptomer:
Smerter langs dybe vener


+1

Kliniske tegn:
Ensidig hævelse af hele benet
Ensidig hævelse af læg > 3 cm

Pittingødem

Tydelige kollaterale overfladiske vener


+1
+1

+1

+1

Klinisk vurdering:
Alternativ diagnose er mere sandsynlig (erysipelas mv.)


-2

 

Klinisk sandsynlighed for DVT (inddelt i 3 niveauer)

Total point

Lav

0

Intermediær

1-2

Høj

≥3

 

12.2.6 Prognose

Ubehandlet har patienten høj sandsynlighed for udvikling af posttrombotisk syndrom (PTS), ligesom der er risiko for udvikling af LE. En hurtig diagnostik og behandling er derfor vigtig.

12.2.7 Behandling

Antikoagulansbehandling
Antikoagulansbehandlingens formål er at hindre: 1) proksimal spredning af den venøse trombe, 2) recidiv af DVT og LE, 3) senkomplikationer i form af PTS.

Initialt behandles med vægtjusteret subkutant LMH, én eller to gange dagligt. Til initial behandling kan også anvendes rivaroxaban, apixaban eller edoxaban eller dabigatran (de 2 sidstnævnte forudgået af LMH i mindst 5 dage)

Følgende dosering anvendes i behandlingen af DVT:

  • Dalteparin: 200 IE/kg legemsvægt s.c. x 1 eller 100 IE/kg s.c. x 2 dagligt
  • Enoxaparin: 1,5 mg/kg legemsvægt s.c. x 1 eller 1,0 mg /kg s.c. x 2 dagligt
  • Tinzaparin: 175 IE/kg legemsvægt s.c. x 1 dagligt

Hos patienter med nedsat nyrefunktion, udvises forsigtighed i forbindelse med anvendelse af LMH, og dosis bør halveres ved GFR < 20 ml/min.

LMH kan give anledning til trombocytopeni, hvorfor trombocyttallet kontrolleres ved behandling ud over 5-7 dage. Det anbefales at kontrollere trombocyttallet efter 1 og 4 uger og herefter kun ved klinisk mistanke om heparin induceret trombocytopeni (HIT).

Rivaroxaban: 15 mg x 2 daglig i 3 uger. Herefter 20 mg x 1 dgl. Ved GFR <50 ml/min anbefales 15 mg x 2 dgl i 3 uger, derefter 15 mg x 1. Ved GFR <15 ml/min er rivaroxaban kontraindiceret.

Apixaban 10 mg x 2 dagligt i 7 dage, herefter 5 mg x 2 dagligt. Ved GFR < 30 ml/min tilrådes forsigtighed og dosis reduktion til 2,5 mg x 2 dagligt. Ved GFR < 15 ml/min er behandlingen kontraindiceret.

Dabigatran. 150 mg x 2 dagligt forudgået af LMH i vægtbaserede doser i 5 dage. Ved GFR < 50 ml/min foretages dosisreduktion til 110 mg x 2 dagligt. Ved GFR < 30 ml/min er behandlingen kontraindiceret.

Edoxaban 60 mg x 1 dagligt forudgået af LMH i vægtbaserede doser i mindst 5 dage. Dosis nedsættes til 30 mg 1 gang dagligt ved GFR 15 - 50 ml/min, legemsvægt ≤ 60 kg, eller samtidig anvendelse af P-gp-hæmmere som ciclosporin, dronedaron, erythromycin eller ketoconazol. Ved GFR < 15 ml/min er behandlingen kontraindiceret.

Langtidsbehandling: VKA, NOAK eller LMH.

Behandling med VKA anbefales påbegyndt samtidig med LMH, men dog ikke før DVT diagnosen er sikret se Kapitel 14: Antikoagulansbehandling, afsnit 14.1. LMH fortsættes i mindst 5 dage, og indtil INR har været i terapeutisk niveau i to dage.

Derudover kan anvendes enten:

  • Rivaroxaban 20 mg dgl (eller 15 mg dgl ved GFR < 50 mg/min) eller
  • Apixaban 5 mg x 2 dagligt (2,5 mg x 2 dagligt ved GFR < 30 ml/min), apixaban 2,5 mg x 2 dagligt ved behandling ud over 6 måneder eller
  • Dabigatran 150 mg x 2 dagligt (eller 110 mg x 2 dagligt ved GFR< 50 ml/min) eller
  • Edoxaban 60 mg x 1 dagligt (eller 30 mg 1 gang dagligt ved: GFR 15 - 50 ml/min, legemsvægt ≤ 60 kg, eller samtidig anvendelse af P-gp-hæmmere som ciclosporin, dronedaron, erythromycin eller ketoconazol).

NOAK kan anvendes som langtidsprofylakse mod tromboserecidiv. Der savnes på denne indikation erfaring med NOAK behandling ud over 12-18 måneder. Se Kapitel 14, afsnit 14.2: Peroral antikoagulationsbehandling med NOAK.

Ved valg af behandling med VKA eller NOAK eller LMH tages hensyn til behandlingsvarighed (præference for NOAK ved kort varighed op til 3 måneder), komorbiditet, trombofili, multifarmakologisk behandling med risiko for VKA interaktion, bivirkningsprofil, forventet compliance og patientpræference. Se kap 14 Peroral antikoagulansbehandling, Indledning.

Trombolysebehandling

Sammenlignet med antikoagulansbehandling med VKA og heparin ses komplet lyse hos flere DVT patienter efter systemisk trombolyse. Trombolysebehandlingen er dog også associeret med øget blødningstendens, og der er ikke påvist nogen forskel i behandlingseffekten efter 5 år. Behandlingen kan derfor ikke anbefales.

Anvendelse af katetervejledt lokal administration af trombolytika til patienter med massive ileofemorale venetromboser bør overvejes, idet kateterdirigeret trombolyse formentlig nedsætter risiko for posttrombotisk syndrom i forhold til antitrombotisk behandling alene. 

Kompressionsstrømper

Effekten af kompressionsstrømper til knæniveau på risikoen for PTS ved behandling af DVT er veldokumenteret i en række randomiserede kliniske studier med god patientkomplians og lang behandlingsvarighed (minimum 2 år), hvorfor strømper med et ankeltryk på 30-40 mm Hg anbefales. Kompressionsstrømper tages af om natten. Anbefalet behandlingsvarighed er som udgangspunkt 2 år, dog længerevarende behandling hos patienter med symptomer på venøs insufficiens, hvorimod patienter uden symptomer på PTS eventuelt kan nøjes med kortere behandlingsvarighed, fx 6 mdr.

12.2.8 Varighed af antikoagulansbehandling

Tentativ varighed af antikoagulansbehandling fastsættes ved udskrivelsen og revurderes ved planlagt ambulant besøg. Behandlingsvarigheden bør i tvivlstilfælde konfereres med Trombosecenter (se Kapitel 14: Antikoagulansbehandling, tabel 14.1). Som udgangspunkt anbefales:

  • Ved DVT sekundært til en temporær risikofaktor anbefales behandling i 3 mdr.
  • Ved uprovokeret DVT anbefales behandling i minimum 6 mdr.
  • Ved recidiv DVT anbefales langtidsbehandling i minimum 12 mdr.

Ved permanente risikofaktorer (f.eks. visse former for trombofili) anbefales langtidsbehandling. I forhold til risikomarkører for recidiv af VTE efter anbefalet behandlingsvarighed er mandligt køn fundet associeret med en øget recidivrisiko og forhøjet D-dimer 4 uger efter ophørt antikoagulansbehandling er en risikomarkør (se afsnit 12.1.8).

Patienter med aktiv cancersygdom udgør en særlig problemstilling i relation til den sekundære tromboseprofylakse (se klaringsrapport om cancerassocieret trombose på www.dsth.dk). Oftest anvendes til disse patienter behandling med LMH i minimum 6 mdr (se afsnit 12.3). Bør konfereres med trombosecenter.

12.2.9 Dyb venetrombose hos gravide

Graviditet medfører øget risiko for VTE som følge af hyperkoagulabilitet og øget tryk på de dybe bækkenvener med kulmination omkring fødselstidspunktet og i det tidlige puerperium.

Udredning

Hos gravide med klinisk mistanke om DVT er sikker billeddiagnostik med UL-scanning vigtig pga. behov for langvarig behandling med LMH.

Behandling

Behandling af DVT under graviditet bør baseres på vægtjusteret LMH, der ikke placerer placenta. Justering efter anti-Xa niveau kan overvejes hos kvinder med høj kropsvægt eller nedsat nyrefunktion, eller hvor det skønnes klinisk nødvendigt af andre årsager. LMH-behandling bør fortsættes under hele graviditeten.

VKA-behandling anbefales ikke under graviditeten, men kan anvendes efter graviditeten. Antikoagulansbehandling med VKA eller LMH bør fortsættes i mindst 6 uger efter graviditeten eller svarende til den resterende del af den anbefalede behandlingsperiode fra DVT debut – sædvanligvis 6 måneder. LMH og warfarin (men ikke phenprocoumon) kan anvendes under amning.

Antikoagulansbehandling under graviditet er en specialistbehandling, hvorfor der anbefales kontakt til trombosecenter.

NOAK bør ikke anvendes, idet der ikke foreligger kliniske data for anvendelse under graviditet og ved amning.

Se afsnit 12.1.9 vedrørende særlige forhold for VKA behandling under graviditet.

12.2.10 Efterbehandling og kontrol

Yngre patienter (< 50 år) uden klare disponerende faktorer til DVT (nyopererede, langvarigt immobiliserede, cancerpatienter mm.) bør henvises til trombofiliudredning, der foretages inden start på behandling med VKA (kan til gengæld foretages under behandling med NOAK eller LMH) alternativt minimum 3 uger efter seponering. Der planlægges opfølgende kontrol med henblik på stillingtagen til varighed af behandling.


12.3 Venøs tromboembolisk sygdom hos cancerpatienter

Cancerpatienter har under VKA-behandlingen dobbelt så mange recidiver og 3 gange så mange blødningstilfælde som ikke-cancerpatienter. Den øgede risiko for komplikationer skyldes bl.a. de nedenfor beskrevne forhold, som kan resultere i dysreguleret VKA-behandling. Særlige problemer for cancerpatienten er endvidere øget komorbiditet, multifarmakologisk behandling med potentielle interaktioner og deraf følgende problemer med at styre INR, der ligeledes kan påvirkes ved kvalme og opkastning, f.eks. i forbindelse med kemoterapi. Invasive indgreb som led i udredning eller behandling af cancer øger risikoen for komplikationer, og kemoterapi giver risiko for trombocytopeni og gastrointestinal blødning. Dette kan medføre behov for pause i VKA-behandlingen.

Initial behandling:

Der kan anvendes såvel UFH som LMH givet i både engangs- og togangsdosering. Hjemmebehandling med LMH er sikker og mulig hos de fleste patienter. Der foreligger utilstækkelige data for NOAK.

Langtidsbehandling

Langtidsbehandling med VKA er standardbehandling som sekundær profylakse. Det er vanskeligt at gennemføre en VKA-behandling med høj kvalitet, og behandlingen er ledsaget af en betydelig øget risiko for recidiv af VTE samt blødning.

Anvendelse af vægtbaseret subkutant injiceret LMH indebærer ikke samme ulemper som VKA. Behandlingen kan gives i fast daglig dosis og er desuden lettere at styre i forbindelse med behov for indgreb og procedurer.

LMH i forhold til VKA medfører færre VTE recidiver (risikoen halveres) og færre blødninger.

Hos patienter med cancer og VTE anbefales enten dalteparin eller tinzaparin.

 

Dosering

  • Tinzaparin: 175 IE/kg én gang dagligt subkutant
  • Dalteparin: 200 IE/kg én gang dagligt subkutant med reduktion til 75-80% efter én måned.

Behandlingsvarigheden med LMH er minimum 6 måneder, men ved aktiv cancer bør de fleste patienter fortsætte behandling (se rapport om cancer-associeret trombose 2017, dsth.dk) 

Valget mellem VKA og LMH i denne situation afhænger af patientens almentilstand, behov for yderligere kemoterapi og/eller invasive procedurer samt patientpræference.

Erfaring med NOAK er sparsomme hos denne patientgruppe, men kan anvendes ved fravalg af VKA p.g.a. tidligere problemer med behandlingen (bl.a. blødningskomplikationer og lægemiddelinteraktioner) eller ved dårligt reguleret AK-behandling med lav TTI.


Forfattere: Erik Lerkevang Grove, Jesper Kjærgaard, Thomas Kümler, Anna-Marie Münster

Referenter: Torben Bjerregaard Larsen, Morten Lock Hansen