12. Lungeemboli og dyb venetrombose

Revideret af DCSarbejdsgruppe for Trombokardiologi

Kapitlet har undergået betydelige indholdsmæssige ændringer i forbindelse med revision 2015, hvor kapitlet er opdateret i henhold          til ESC´s guidelines for lungeemboli blandt andet ændringer i forhold til udredning af gravide og ny risikostratificering.
Desuden opdateret i forhold til anvendelse af NOAK.

12.1 Lungeemboli
12.2 Dyb venetrombose
12.3 Venøs tromboemboli hos cancerpatienter


12.1 Lungeemboli

12.1.1 Definition
12.1.2 Forekomst
12.1.3 Ætiologi
12.1.4 Symptomer og kliniske fund
12.1.5 Udredning
12.1.6 Prognose
12.1.7 Behandling
12.1.8 Varighed af antikoagulansbehandling
12.1.9 Lungeemboli hos gravide
12.1.10 Efterbehandling og kontrol

12.1.1 Definition

Lungeemboli (LE) er en total eller delvis aflukning af en lungearterie. 

12.1.2 Forekomst

LE er en relativt hyppig tilstand. Det er vanskeligt at opnå et sikkert skøn over forekomsten af LE, da incidensen in vivo ofte underestimeres på grund af manglende eller ukarakteristiske symptomer og post mortem muligvis overvurderes, da LE kan optræde som agonalt fænomen. Hyppigheden af LE ved autopsi er 12-15%, og autopsistudier tyder på, at over 70% af større lungeembolier overses præmortelt. 

12.1.3 Ætiologi

Dyb venøs trombose (DVT) i benenes eller bækkenets vener er langt den hyppigste årsag til LE, og DVT kan påvises hos de fleste patienter med LE, selvom kun 10-15% af patienterne har symptomer herpå. Hos patienter, der indlægges med symptomgivende DVT, kan LE påvises i omkring halvdelen af tilfældene, men kun 5% af patienterne har symptomer på LE.

LE forekommer især hos patienter med tilstande, der disponerer til venøs tromboembolisk sygdom såsom nyopererede patienter, cancerpatienter, langvarigt immobiliserede patienter og gravide, men kan også ses hos tidligere raske personer uden oplagte risikofaktorer. 

12.1.4 Symptomer og kliniske fund

Symptomer
Det er afgørende at få den kliniske mistanke, da symptomer og fund kan være diffuse. Kliniske scoringssystemer (hyppigst anvendes Well´s score, se Tabel 12.2, alternativt den reviderede Geneva score) kan derfor med fordel anvendes. Ofte ses uforklaret dyspnø, hypoksi og sinustakykardi, ligesom diagnosen også bør mistænkes ved uforklaret synkope, brystsmerter og/eller hæmoptyse.

Kliniske fund
Blodgasanalyse: Typisk ses hypoksi og hypokapni, men gastallene kan være helt normale.

D-dimer er et nedbrydningsprodukt af fibrin og har en meget høj sensitivitet og negativ prædiktiv værdi. Hos hospitaliserede patienter med konkurrerende lidelser er testen dog ofte falsk positiv, og D-dimer kan derfor især anvendes til at udelukke LE. En ikke-forhøjet D-dimer taler således stærkt imod diagnosen LE og kan ved lav klinisk sandsynlighed (f.eks. vurderet med Well´s score) bruges til at udelukke diagnosen. Specificiteten af D-dimer falder med alderen og indførelse af en aldersjusteret D-dimer øger performance af D-dimer testen hos de ældre. Ved anvendelse af aldersjusteret cut-off værdi for D-dimer (alder x 10 µg/L ved > 50 år), istedet for 500 µg/L, øges specificiteten til omkring 46% mens sensitiviteten bevares på >97%.

EKG: Karakteristiske EKG-fund er sinustakykardi og/eller højresidigt belastningsmønster med negative T-takker i V1-V4, QR-mønster i V1, SI og QIII-TIII mønster samt inkomplet eller komplet højresidigt grenblok.

Røntgen af thorax: Oftest uden sikre forandringer i den akutte fase. Tages primært af differentialdiagnostiske grunde. 

12.1.5 Udredning

Klinisk undersøgelse: Vurdere den kliniske sandsynlighed for LE (Well´s score, Tabel 12.2) samt graden af kredsløbspåvirkning, blodtryk og puls.

  • A-punktur.
  • D-dimer.
  • Iskæmimarkører.
  • EKG.

Billeddiagnostiske undersøgelser
Er der lav eller intermediær klinisk sandsynlighed for LE og en D-dimer under den diskriminative grænse, er billeddiagnostiske undersøgelser ikke nødvendige for at udelukke LE.
Såfremt der er høj klinisk sandsynlighed for LE (f. eks. bedømt med Well’s score) er der indikation for billeddiagnostisk undersøgelse uafhægig af D-dimer niveau.

Ekkokardiografi
Transtorakal ekkokardiografi (TTE) er central i vurderingen af patienter, der har LE eller er mistænkt for at have LE. En dilateret, trykbelastet højre ventrikel, lille venstre ventrikel, diastolisk impression af septum mod venstre ventrikel (D-form i parasternalt tværsnit) samt moderat forhøjet pulmonaltryk taler for betydelig embolisering. Der er imidlertid kun typiske ekkokardiografiske fund hos knap halvdelen af LE-patienter, og man kan derfor ikke udelukke klinisk betydende LE med TTE. TTE er velegnet til hurtig risikostratificering af LE-patienter og indgår som anført nedenfor i beslutningsgrundlaget for eventuel trombolysebehandling. Hæmodynamisk betydende LE er meget usandsynlig, hvis TTE er uden abnorme fund.

Transøsofageal ekkokardiografi (TEE)
TEE har lav sensitivitet hos patienter mistænkt for at have LE. Der kan ved TEE påvises store mobile tromber i højre atrium/ventrikel hos ca. 5-10% af LE-patienter.

CT pulmonal angiografi
CT-scanning af thorax foretaget med kontrast er den vigtigste billeddiagnostiske undersøgelse ved klinisk mistanke om LE. Det er muligt at påvise LE til subsegmentarterieniveau. Hos patienter med lav- eller intermediær klinisk sandsynlighed for LE (Wells score) vil en negativ CT-scanning have høj negativ prædiktiv værdi for LE (hhv. 96 og 89%). Den negative prædiktive værdi vil kun være 60% for patienter med høj klinisk sandsynlighed. Den positive prædiktive værdi er derimod høj (92-96%) hos patienter med intermediær-høj klinisk sandsynlighed og lav (58%) hos patienter med lav klinisk sandsynlighed. Derfor skal der udvises forsigtighed, hvor CT-fund og kliniske fund ikke er overensstemmede. En negativ CT-scanning hos patienter med “ikke-høj” klinisk sandsynlighed kan udelukke LE. Spiral CT-scanning er velegnet til påvisning af LE hos kronisk lungesyge patienter.

Ved graviditet skal der tages hensyn til strålepåvirkning af både den gravide og fosteret (Tabel 12.1). En normal perfusionsscintigrafi (halvdosis) og normal røntgen af thorax udelukker LE og er ifølge ESC den foretrukne undersøgelsesmetode, idet metoden giver lavere strålebelastning af fosteret og den gravide end CT-scanning. Er røntgenundersøgelsen ikke normal laves CT-scanning, der imidlertid under alle omstændigheder bør foretages ved behov for akut diagnostik eller hvis scintigrafi ikke er tilgængelig. Påvisning af proksimal DVT med ultralydsscanning er uden strålebelastning og kan alternativt anvendes som basis for LE diagnose og behandling. Som ved alle andre billeddiagnostiske undersøgelser af gravide skal der udvises særlig forsigtighed, særligt i 6.-14. graviditetsuge.

Ved nedsat nyrefunktion gives kun kontrast på vital indikation ved s-kreatinin niveau > 200 mikromol/L. Ved s-kreatinin > 100 mikromol/L, men < 200 mikromol/L skal der udvises særlig forsigtighed hos patienter med kun én nyre, diabetikere samt hos nyretransplanterede.

Tabel 12.1 Strålebelastning af gravid og foster ved billeddiagnostiske undersøgelser for lungeemboli
Undersøgelse Estimeret bestråling af foster (mSv) Estimeret bestråling af brystvæv hos mater (mSv)
Røntgen af thorax <0,01 0,01
Perfusionsscintigrafi

   Lav dosis: 40 MBq

   Høj dosis: 200 MBq

 

0,11 - 0,20

0,20 - 0,60

 

0,28 - 0,50

1,20

Ventilationsscintigrafi 0,10 - 0,30 < 0,01
CT angiografi 0,24 - 0,66 10 - 70

  

Perfusions-/ventilationsscintigrafi
Diagnosen LE stilles ved påvisning af mismatch mellem perfusion og ventilation. Hos ca. 30-50% af de patienter, som får udført lungescintigrafi på klinisk mistanke om LE, kan mistanken afkræftes ved lungescintigrafi (svarafgivelse: ’lav sandsynlighed for LE’), eller bekræftes (’høj sandsynlighed for LE’), mens der hos de resterende patienter kræves yderligere billeddiagnostiske undersøgelser (’intermediær sandsynlighed for LE’). Fortolkningen kan især være vanskelig hos patienter med kronisk lungesygdom. Undersøgelsen anvendes i de tilfælde, hvor der er kontraindikation for at gennemføre spiral CT-scanning (nedsat nyrefunktion – se ovenfor). Perfusions-/ventilationsscintigrafi har høj sensitivitet for perifere lungeembolier, mens graden af central embolisering kan underestimeres ved ikke-totalt okkluderende emboli. Normal perfusionsscintigrafi udelukker almindeligvis lungeemboli. Med SPECT/CT lungescintigrafi øges den diagnostiske præcision.

Højresidig hjertekateterisation med lungeangiografi
Højresidig hjertekateterisation med måling af pulmonaltryk og selektiv lungeangiografi kan komme på tale, hvis der fortsat er tvivl om diagnosen efter non-invasive billeddiagnostiske undersøgelser, eller hvis der overvejes invasiv behandling (operation eller kateterbaseret defragmentering).

Ultralydsscanning af underekstremiteter
Anvendes ultralydsscanning med kompression, findes DVT hos op til 50% af patienter med LE, og da specificiteten er høj (>90%), kan undersøgelsen medvirke til at sandsynliggøre LE-diagnosen, såfremt denne ikke har kunnet stilles med sikkerhed ved hjælp af de beskrevne undersøgelser.

Diagnostiske overvejelser

  • Kliniske symptomer, der giver lav eller intermediær sandsynlighed for LE (f.eks. bedømt ved Well´s score – se Tabel 12.2), og normal D-dimer udelukker LE.
  • Kliniske symptomer, der giver intermediær til høj sandsynlighed for LE, og ekkokardiografi med højresidig belastning og moderat forhøjet pulmonaltryk taler stærkt for LE, og patienten skal derfor have foretaget akut spiral CT scanning.
  • Ved høj klinisk mistanke om LE og forhøjet pulmonaltryk ved TTE, hvor spiral CT er negativ, kan LE ikke sikkert udelukkes. Patienten skal udredes yderligere (screening for DVT, ventilations-perfusionsscintigrafi samt evt gentage/revurdere spiral CT). Der behandles med lavmolekylært heparin (LMH), indtil der er opnået diagnostisk afklaring.
  • Et systolisk pulmonaltryk på omkring 40-50 mm Hg estimeret ved ekkokardiografi er karakteristisk for patienter med kort symptomvarighed og centrale embolier, hvorimod et højere systolisk pulmonaltryk taler for anden patologi, f.eks. kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension eller fremskreden kronisk obstruktiv lungesygdom.

Tabel 12.2 Well´s Score fra European Society of Cardiology (ESC) LE Guideline

Variabel

Point

Prædisponerende faktorer:
Tidligere DVT eller LE
Nylig kirurgi eller immobilisering
Cancer


+1,5
+1,5
+1

Symptomer:
Hæmoptyse


+1,5

Kliniske tegn:
Hjertefrekvens > 100/min
Kliniske tegn på DVT


+1,5
+3

Klinisk vurdering:
Alternativ diagnose mindre sandsynlig end LE


+3

 

Klinisk sandsynlighed for LE (inddelt i 3 niveauer)

Total point

Lav

0-1

Intermediær

2-6

Høj

≥7

 

Risikostratificering
Patienter med formodet eller diagnosticeret LE inddeles i høj-risiko patienter med kredsløbspåvirkning (“shock” eller hypotension ) og lav eller intermediær risiko patienter uden kredsløbspåvirkning (uden “shock” eller hypotension). Inddelingen foretages på baggrund af et individuelt estimat af den tidlige LE-relaterede mortalitet under indlæggelse og de efterfølgende 30 dage (se Tabel 12.4).

Forskellige diagnostiske strategier kan anvendes. Herunder forefindes de diagnostiske algoritmer for henholdsvis udredningen af formodet LE med og uden kredsløbspåvirkning (Figur 12.1 og 12.2).

 

CT=computer tomografi; PE=lungeemboli; RV=højre ventrikel. Yderligere information: ESC Guidelines 2014

Figur 12.1. Diagnostisk algoritme for LE mistænkt patient med shock eller hypotension

 

CT=computer tomografi; PE=lungeemboli. Yderligere information: ESC Guidelines 2014

Figur 12.2. Diagnostisk algoritme for LE mistænkt patient uden shock eller hypotension.

12.1.6 Prognose

LE er en potentielt livstruende tilstand. Sygdommen har en mortalitet, der nærmer sig 20% over 3 måneder. Risikoen kan reduceres betydeligt ved hurtig diagnostik og behandling. Behandlingsstrategien tilpasses i henhold til vurderingen af den kliniske risiko/prognose. Forskellige prædiktionsmodeller har været anvendt hos den akutte patient med LE. PESI-index (pulmonary embolism severity index) er den bedst validerede score. Styrken ved PESI er i særlig grad en sikker identifikation af de patienter, som reelt er i lav risiko for død (30-dages mortalitet) (PESI klasse I og II). PESI forefindes i en original version med 11 variable og en simplificeret version, som ligeledes er valideret (Tabel 12.3). Den simplificerende version anvendes. Prognosticering er vigtig, idet behandlingsstrategien tilpasses i henhold til risikostratificeringen.

 

Tabel 12.3. Original og simplificeret PESI.

 

Tabel 12.4. Risikostratificering af LE patienter baseret på mortalitet indenfor 30 dage.

PESI=Lungeemboli sværhedsgrad; sPESI=simplificeret Lungeemboli sværhedsgrad (se Tabel 12.3); RV=højre ventrikel.

a) PESI class III-V indikerer moderat til meget høj 30 dages mortalitets risiko; sPESI ≥1 point indikerer høj 30 dages mortalitets risiko.

b) Højresidig trykbelastning ved transtorakal ekkokardiografi: Dilateret RV, hypokinesi af RVs frie væg, øget returgradient over tricuspidalklap eller kombination af disse fund (se Kapitel 37: Ekkokardiografi).

c) TNT eller NTproBNP.

d) Ved hypotension og shock undlades risikoscore eller laboratorie test.

e) Patienter i PESI klasse I-II eller med sPESI på 0, og forhøjede biomarkører eller højresidig trykbelastning klassificeres til intermediær-lav risiko.

Yderligere information: ESC Guidelines 2014

12.1.7 Behandling

Akut behandling
Ilt og kredsløbsunderstøttende behandling.

Antikoagulansbehandling
Behandlingsvalget foretages på baggrund af den initiale risikostratificering:

  • Høj-risiko patienter (tabel 12.4) med kredsløbspåvirkning behandles med ufraktioneret heparin (UFH) og trombolyse. Tidsrammen for trombolysebehandling ved LE er op til 14 dage fra symptomdebut.
    Kredsløbspåvirkede høj-risiko patienter, som har kontraindikation mod trombolysebehandling eller manglende effekt, bør konfereres med thoraxkirurger mhp. evt. embolektomi.
  • Der er ikke indikation for rutinemæssig trombolysebehandling hos LE patienter uden shock eller hypotension.
  • Intermediær-høj risiko patienter (tabel 12.4) med akut højresidig trykbelastning og myokardiebeskadigelse monitoreres tæt under dække af LMH. Ved klinisk tegn på hæmodynamisk instabilitet behandles med trombolyse og opstartes med UFH uden bolus.
  • Intermediær - lav risiko patienter (tabel 12.4) behandles intitialt med LMH og VKA eller med rivaroxaban, apixaban eller dabigatran. Dabigatranbehandling ved VTE skal i modsætning til rivaroxaban og apixaban altid forudgåes af behandling med LMH i 5 dage.
  • Lav risiko patienter behandles med LMH og VKA eller med rivaroxaban, apixaban eller dabigatran. Dabigatranbehandling ved VTE skal i modsætning til rivaroxaban og apixaban altid forudgåes af behandling med LMH i 5 dage. Ambulant behandling kan overvejes.

Peroral behandling med VKA hos patienter, hvor LMH/VKA behandling vælges, opstartes, når LE er diagnosticeret.

 

Trombolysebehandling Infusion alteplase 100 mg i.v. i løbet af 2 timer (størst erfaring haves med 10 mg bolus efterfulgt af 90 mg over 2 timer). Ved legemsvægt under 65 kg må totaldosis ikke overstige 1,5 mg/kg (uændret bolus, reduktion af samlede infusionsmængde). Ved behov for hurtigere infusion (f.eks. hæmodynamisk kollaps/hjertestop forårsaget af LE) kan alternativt gives 0,6 mg/kg i løbet af 15 minutter (max. 50 mg), resten over 2 timer. Alternativt kan anvendes tenecteplase (se pro.medicin.dk)

Behandlingsvalg mellem trombolyse eller ikke-trombolyse foretages på baggrund af alle relevante kliniske og parakliniske data, hensyntagen til kontraindikationerne, til patientens præferencer og til blødningsrisikoen ved behandling. Ved livstruende LE er alle kontraindikationer relative. De vigtigste kontraindikationer er:

  • Nylig intrakraniel blødning eller hæmoragisk apopleksi (indenfor 3 mdr.).
  • Intrakraniel eller intraspinal tumor.
  • Nylig intrakraniel kirurgi eller hovedtraume (indenfor 3 uger).
  • Aktiv blødning bortset fra menstruation.
  • Aortadissektion.
  • Nylig gastrointestinal eller anden indre blødning (indenfor 1 mdr.).

Øvrige: Der henvises til pro.medicin.dk

Sideløbende med trombolysebehandlingen fortsættes behandling med UFH som anført nedenfor.

UFH anvendes til høj-risiko patienter, som behandles med trombolyse, og her anvendes således ikke LMH eller NOAK. UFH kan ligeledes overvejes ved andre patienter med LE, såfremt patienten har svær nyreinsufficiens eller høj blødningsrisiko (bedre mulighed for revertering med protaminsulfat).

  • Heparininfusion: 18 IE/kg/time, forudgået af initial bolus på 80 IE/kg
  • Dosisjusteringer foretages i henhold til målinger af APTT, som tilstræbes forlænget ml. 1,5 og 2,5 gange i forhold til udgangsværdien. APTT måles efter 4-6 timer og 6 timer efter hver dosisjustering eller 1 gang dagligt, når det anførte behandlingsniveau er opnået.
  • Efter 1-2 døgn kan heparinbehandling skiftes til LMH uden monitorering. Første dosis gives, når infusionen med UFH afbrydes.

Som langtidsbehandling kan anvendes VKA eller LMH. VKA-behandling indledes under heparinbehandlingen, som fortsættes i mindst 5 dage og indtil INR har været i terapeutisk niveau i to dage (target = 2,5). LMH kan give anledning til trombocytopeni, hvorfor trombocyttallet kontrolleres ved behandling ud over 5-7 dage. Det anbefales, at kontrollere trombocyttal efter 1 og 4 uger og herefter kun ved klinisk mistanke om heparin-induceret trombocytopeni (HIT). Indledning og monitorering af samt kontraindikationer til VKA-behandling er omtalt i Kapitel 14: Langtidsbehandling med LMH anvendes til cancerpatienter og omtales nærmere nedenfor, se afsnit 12.3.

 

Patienter med intermediær-høj risiko uden kredsløbspåvirkning, intermediær-lav risiko og lav risiko.

Initialt behandles med LMH eller med rivaroxaban eller apixaban. Dabigatran må ikke opstartes uden forudgående LMH (minimum 5 dage).

Dosering

  • Dalteparin: 200 IE/kg legemsvægt s.c. x 1 eller 100 IE/kg s.c. x 2
  • Enoxaparin: 1.5 mg/kg legemsvægt s.c. x 1
  • Tinzaparin: 175 IE/kg legemsvægt s.c. x 1

For max. døgndoser henvises til pro.medicin.dk. Hos patienter med nedsat nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed i forbindelse med anvendelse af LMH, og dosis bør halveres ved GFR < 20 ml/min.

Rivaroxaban 15 mg x 2 daglig i 3 uger; herefter 20 mg dgl. Ved GFR <50 ml/min anbefales 15 mg x 2 dgl i 3 uger, derefter 15 mg x 1. Ved GFR <15 ml/min er rivaroxaban kontraindiceret.

Apixaban 10 mg x 2 dagligt i 7 dage; herefter 5 mg x 2 dagligt. Ved GFR < 30 ml/min tilrådes forsigtighed og dosisreduktion til 2,5 mg x2 dagligt. Ved GFR < 15 ml/min er behandlingen kontraindiceret.

Dabigatran. 150 mg x 2 dagligt; forudgået af LMH i vægtbaserede doser i 5 dage. Ved GFR < 50 ml/min foretages dosisreduktion til 110 mg x 2 dagligt. Ved GFR < 30 ml/min er behandlingen kontraindiceret.

Som langtidsbehandling (3-6 måneder) kan anvendes: VKA, NOAK eller LMH.

VKA-behandling indledes under LMH behandling, som fortsættes i mindst 5 dage og indtil INR har været i terapeutisk niveau i to dage (target = 2,5). LMH kan give anledning til trombocytopeni, hvorfor trombocyttallet kontrolleres ved behandling ud over 5-7 dage. Det anbefales at kontrollere trombocyttallet efter 1 og 4 uger og herefter kun ved klinisk mistanke om HIT. Indledning og monitorering af samt kontraindikationer til VKA-behandling er omtalt i Kapitel 14: Peroral antikoagulansbehandling.

Derudover kan enten:

Rivaroxaban 20 mg dgl (eller 15 mg dgl ved GFR < 50 ml/min) eller

Apixaban 5 mg x 2 dagligt (2,5 mg x 2 dagligt ved GFR < 30 ml/min,). Apixaban 2,5 mg x 2 dagligt kan anvendes ved behandling ud over 6 måneder eller

Dabigatran 150 mg x 2 dagligt (eller 110 mg x 2 dagligt ved GFR< 50 ml/min)

anvendes som langtidsprofylakse mod tromboserecidiv. Der savnes på denne indikation erfaring med rivaroxaban, apixaban og dabigatran behandling ud over 12-18 måneder. Se Kapitel 14, afsnit 14.3: Peroral antikoagulationsbehandling med rivaroxaban, apixaban, dabigatran.

 

Ved valg af behandling med VKA, rivaroxaban, apixaban eller dabigatran tages hensyn til behandlingsvarighed (præference for NOAK ved kort behandlingsvarighed op til 3-6 måneder), komorbiditet, trombofili, multifarmakologisk behandling med risiko for VKA interaktion, bivirkningsprofil, forventet compliance og patient-præference se Kapitel 14 Peroral antikoagulansbehandling, Indledning.

LMH anvendes til cancerpatienter og omtales nærmere nedenfor, se afsnit 12.3.

Acetylsalicylsyre 100 mg dgl som langtidsprofylakse i op til 4 år hos patienter med idiopatisk VTE efter standardbehandling med oral AK-behandling i op til 24 måneder reducerer risikoen for recidiv VTE. Behandlingen er dog ikke et ligeværdigt alternativ til oral AK-behandling med enten warfarin eller NOAK, men kan anvendes til patienter, hvor ingen af disse behandlingsalternativer kan anvendes. 

12.1.8 Varighed af antikoagulansbehandling

Varigheden af antikoagulansbehandling fastsættes ved udskrivelsen og bør i tvivlstilfælde konfereres med Trombosecenter (se Kapitel 14: Peroral antikoagulansbehandling, tabel 14.1).

  • Ved LE sekundært til en temporær risikofaktor anbefales behandling i 3 mdr.
  • Ved uprovokeret LE anbefales behandling i minimum 6 mdr.
  • Ved recidiv LE anbefales langtidsbehandling i minimum 12 mdr.

Ved permanente risikofaktorer (f.eks. visse former for trombofili; se retningslinie for trombofili på www.dsth.dk) anbefales langtidsbehandling. I forhold til risikomarkører for recidiv af venøs tromboemboli (VTE) efter anbefalet behandlingsvarighed er mandligt køn fundet associeret med en øget recidivrisiko og forhøjet D-dimer 4 uger efter endt VKA-behandling er en mulig risikomarkør. Den konkrete behandlingsvarighed besluttes i samråd med trombosecenter. Patienter med aktiv cancersygdom udgør en særlig problemstilling i relation til den sekundære tromboseprofylakse (se afsnit 12.3 og se klaringsrapport om cancerassocieret trombose på www.dsth.dk). Oftest anvendes til disse patienter behandling med LMH i minimum 6 mdr. Bør konfereres med trombosecenter. 

12.1.9 Lungeemboli hos gravide

Graviditet medfører øget risiko for VTE som følge af hyperkoagulabilitet og øget tryk på de dybe bækkenvener med kulmination omkring fødselstidspunktet og i det tidlige puerperium. LE er ansvarlig for ca. 14% af alle dødsfald blandt gravide og fødende kvinder.

Udredning

Hos gravide med klinisk mistanke om LE er sikker klinisk diagnose vigtig pga. behov for langvarig behandling med LMH. Alle diagnostiske modaliteter inklusiv spiral CT-skanning kan anvendes uden betydende strålerisiko for fosteret (se afsnit 12.1.5, Tabel 12.1).

Behandling

Behandling af LE under graviditet bør baseres på vægtjusteret LMH, der ikke passerer placenta (se også Kapitel 31.5.1 Hjertesygdom og Graviditet: AK-behandling). Justering efter anti-Xa niveau kan overvejes hos kvinder med høj kropsvægt eller med nedsat nyrefunktion, eller hvor det skønnes klinisk nødvendigt af andre årsager. Bør konfereres med Trombosecenter. LMH-behandling bør fortsættes under hele graviditeten.

VKA krydser placenta og er forbundet med veldefinerede embryopatier ved anvendelse i første trimester. Anvendelse af VKA i tredje trimester kan medføre føtal og neonatal blødning såvel som placentaløsning. VKA kan medføre CNS anomalier under hele graviditeten. Der er særlige problemer knyttet til fødsel. VKA kan anvendes efter graviditeten. Antikoagulansbehandling med VKA eller LMH bør fortsættes i mindst 6 uger efter graviditeten eller svarende til den resterende del af den anbefalede behandlingsperiode fra VTE debut – sædvanligvis 6 måneder. LMH og warfarin (men ikke phenprocoumon) kan anvendes under amning.

Antikoagulansbehandling under graviditet er en specialistbehandling, hvorfor der anbefales kontakt til trombosecenter/koagulationslaboratorium.

Der er begrænsede erfaringer med trombolyse af LE hos gravide. Der er en blødningsrisiko på ca. 8%, primært genitalt. Denne risiko synes dog ikke urimelig sammenlignet med den observerede mortalitet ved behandling med heparin alene hos patienter med højrisiko lungeemboli og kredsløbspåvirkning – hvilket er den eneste situation, hvor trombolyse bør overvejes til gravide. Omkring fødslen bør trombolyse kun anvendes i livstruende situationer, hvor kirurgisk behandling med embolektomi ikke umiddelbart er en mulighed. Der er aldrig indikation for trombolyse til stabile patienter!

Erfaring med NOAK til gravide og ammende kvinder savnes. 

12.1.10 Efterbehandling og kontrol

Patienter med dokumenteret DVT forsynes med støttestrømpe til knæniveau. Se afsnit 12.2.7 under kompressionsstrømper.

Før udskrivelsen foretages ekkokardiografi. Patienter med forhøjet pulmonaltryk ved udskrivelsen ses til ambulant ekkokardiografi efter 3 mdr. mhp. persisterende pulmonal hypertension. Vedr. kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH) se Kap. 13 Pulmonal hypertension.

Udredning for trombofili anbefales til selekterede patienter med førstegangs VTE med henblik på at vurdere risiko for recidiv og evt. indikation for langvaring antikoagulansbehandling. Det betyder, at yngre patienter (< 50 år) uden klare disponerende faktorer til LE (nyopererede, langvarigt immobiliserede, cancerpatienter mm.) eller med familiær disposition kan henvises til trombofiliudredning (se Retningslinie for udredning af trombofili fra DSTH).  Udredningen kan foretages inden start på behandling med VKA alternativt minimum 3 uger efter seponering. Ønskes udredning i helt særlige tilfælde efter opstart af VKA, kan udredningen foretages efter substituering af VKA eller LMH. Trombofiliudredningen kan foregå under behandling med NOAK dog kan behandlingen interferere med nogle af analyserne, hvorfor behandlingstypen bør oplyses til laboratoriet.


12.2 Dyb venetrombose

12.2.1 Definition
12.2.2 Forekomst
12.2.3 Ætiologi
12.2.4 Symptomer og kliniske fund
12.2.5 Udredning
12.2.6 Prognose
12.2.7 Behandling
12.2.8 Varighed af antikoagulansbehandling
12.2.9 Dyb venetrombose hos gravide
12.2.10 Efterbehandling og kontrol 

12.2.1 Definition

Dyb venøs trombose (DVT) er blodpropsdannelse i de dybereliggende vener. Langt den hyppigste lokalisation er benenes og bækkenets vener. 

12.2.2 Forekomst

DVT er en relativ hyppig tilstand med en incidens på ca. 1 tilfælde pr. 1000 personer pr. år. Risikoen øges fra ca. 1/10.000 for individer under 40 år til ca. 1/100 hos individer over 60 år. 

12.2.3 Ætiologi

DVT i benenes eller bækkenets vener forekommer hos samme risikoindivider som LE og således især hos patienter med underliggende tilstande, der disponerer til VTE: nyopererede patienter, cancerpatienter, langvarigt immobiliserede patienter og gravide. Kan også ses hos tidligere raske personer, hvoraf nogle vil have arvelig eller erhvervet trombofili. 

12.2.4 Symptomer og kliniske fund

Symptomer
Det er afgørende at få den kliniske mistanke, da symptomer og fund kan være diffuse, og da en lang række andre kliniske tilstande kan have lignende symptomer. Kliniske scoringssystemer (f.eks. Well´s, se tabel 12.5) kan derfor med fordel anvendes.

Kliniske fund
D-dimer er et nedbrydningsprodukt af fibrin og har en meget høj sensitivitet og negativ prædiktiv værdi. Hos hospitaliserede patienter med konkurrerende lidelser er testen dog ofte falsk positiv, og D-dimer kan derfor især anvendes til at udelukke DVT. En ikke-forhøjet D-dimer taler således stærkt imod diagnosen DVT og kan ved lav klinisk sandsynlighed (f.eks. vurderet med Well´s DVT score) bruges til at udelukke diagnosen. Aldersjustering af D-dimer cutoff er vigtig og omtales i afsnit 12.1.4

12.2.5 Udredning

Klinisk undersøgelse: Vurdere den kliniske sandsynlighed for DVT (Well´s DVT score, tabel 12.5).

Billeddiagnostiske undersøgelser
Er der lav klinisk sandsynlighed for DVT (Well´s score <1) og en D-dimer under den diskriminative grænse, er billeddiagnostiske undersøgelser ikke nødvendige for at udelukke DVT. Såfremt der er betydende klinisk mistanke om DVT (f.eks. bedømt med Well’s score) er der indikation for billeddiagnostisk undersøgelse.

Ultralydsscanning af underekstremiteter
Ved ultralydsscanning med kompression og eventuelt flowundersøgelse kan DVT påvises med høj diagnostisk sensitivitet og specificitet hos patienter med proksimal DVT, mens undersøgelsen udført under knæniveau har lav diagnostisk præcision. Hvis D-dimer er forhøjet, og der er klinisk mistanke om DVT (Well’s score) gentages ultralydsundersøgelsen efter ca. 8 dage, idet tilfælde, som progredierer proksimalt, således vil kunne diagnosticeres. I sjældne tilfælde kan flebografi anvendes for at sikre diagnosen.

Tabel 12.5 Well´s Score til vurdering af sandsynlighed for DVT

Variabel

Point

Disponerende faktorer:
Paralyse, parese eller immobilisation af ekstremitet
Nyligt sengeleje > 3 dage eller major kirurgi < 4 uger
Aktiv cancersygdom


+1
+1
+1

Symptomer:
Smerter langs dybe vener


+1

 

Kliniske tegn:
Ensidig hævelse af hele benet
Ensidig hævelse af læg > 3 cm

Pittingødem

Tydelige kollaterale overfladiske vener


+1
+1

+1

+1

Klinisk vurdering:
Alternativ diagnose er mere sandsynlig (erysipelas mv.)

-2

 

 

Klinisk sandsynlighed for DVT (inddelt i 3 niveauer)

Total point

Lav

<0

Intermediær

1-2

Høj

=3

12.2.6 Prognose

Ubehandlet har patienten høj sandsynlighed for udvikling af posttrombotisk syndrom (PTS), ligesom der er risiko for udvikling af LE. En hurtig diagnostik og behandling er derfor vigtig. 

12.2.7 Behandling

Antikoagulansbehandling
Antikoagulansbehandlingens formål er at hindre: 1) proksimal spredning af den venøse trombe, 2) recidiv af DVT og LE, 3) senkomplikationer i form af PTS.

Initialt behandles med vægtbaseret subkutant LMH, én eller to gange dagligt. Til initial behandling kan også anvendes rivaroxaban, apixaban eller dabigatran (sidstnævnte forudgået af LMH i 5 dage)

Følgende dosering anvendes i behandlingen af DVT:

  • Dalteparin: 200 IE/kg legemsvægt s.c. x 1 eller 100 IE/kg s.c. x 2 dagligt
  • Enoxaparin: 1,5 mg/kg legemsvægt s.c. x 1 dagligt
  • Tinzaparin: 175 IE/kg legemsvægt s.c. x 1 dagligt

Hos patienter med nedsat nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed i forbindelse med anvendelse af LMH, og dosis bør halveres ved GFR < 20 ml/min.

LMH kan give anledning til trombocytopeni, hvorfor trombocyttallet kontrolleres ved behandling ud over 5-7 dage. Det anbefales at kontrollere trombocyttallet efter 1 og 4 uger og herefter kun ved klinisk mistanke om heparin induceret trombocytopeni (HIT).

Rivaroxaban: 15 mg x 2 daglig i 3 uger. Herefter 20 mg x 1 dgl. Ved GFR <50 ml/min anbefales 15 mg x 2 dgl i 3 uger, derefter 15 mg x 1. Ved GFR <15 ml/min er rivaroxaban kontraindiceret.

Apixaban 10 mg x 2 dagligt i 7 dage; herefter 5 mg x 2 dagligt. Ved GFR < 30 ml/min tilrådes forsigtighed og dosis reduktion til 2,5 mg x2 dagligt. Ved GFR < 15 ml/min er behandlingen kontraindiceret.

Dabigatran. 150 mg x 2 dagligt; forudgået af LMH i vægtbaserede doser i 5 dage. Ved GFR < 50 ml/min foretages dosisreduktion til 110 mg x 2 dagligt. Ved GFR < 30 ml/min er behandlingen kontraindiceret.

 

Lamgtidsbehandling: VKA, NOAK eller LMH.

Behandling med VKA anbefales påbegyndt samtidig med LMH, men dog ikke før DVT diagnosen er sikret se Kapitel 14, afsnit 14.3: Peroral antikoagulansbehandling. LMH fortsættes i mindst 5 dage, og indtil INR har været i terapeutisk niveau i to dage.

Derudover kan enten:

Rivaroxaban 20 mg dgl (eller 15 mg dgl ved GFR < 50 mg/min) eller

Apixaban 5 mg x 2 dagligt (2,5 mg x 2 dagligt ved GFR < 30 ml/min), Apixaban 2,5 mg x 2 dagligt ved behandling ud over 6 måneder eller

Dabigatran 150 mg x 2 dagligt (eller 110 mg x 2 dagligt ved GFR< 50 ml/min)

anvendes som langtidsprofylakse mod tromboserecidiv. Der savnes på denne indikation erfaring med NOAK behandling ud over 12-18 måneder. Se Kapitel 14, afsnit 14.2: Peroral antikoagulationsbehandling med NOAK.

Ved valg af behandling med VKA eller NOAK eller LMH tages hensyn til behandlingsvarighed (præference for NOAK ved kort varighed op til 3 måneder), komorbiditet, trombofili, multifarmakologisk behandling med risiko for VKA interaktion, bivirkningsprofil, forventet compliance og patient præference. Se kap 14 Peroral antikoagulans behandling, Indledning.

Anvendelse af acetylsalicylsyre til langtidsprofylakse er omtalt i afsnit 12.1.7.

Trombolysebehandling

Sammenlignet med antikoagulansbehandling med VKA og heparin ses komplet lyse hos flere DVT patienter efter trombolyse. Trombolysebehandlingen er dog også associeret med øget blødningstendens, og der er ikke samtidigt påvist nogen forskel i behandlingseffekten efter 5 år. Behandlingen kan derfor ikke anbefales.

Anvendelse af katetervejledt lokal administration af trombolytika til patienter med massive ileofemorale venetromboser kan overvejes, men også denne behandlingsmodalitet er ledsaget af en øget lokal og systemisk blødningstendens. Behandlingen fjerner effektivt trombemasserne, men effekten på posttrombotisk syndrom er uafklaret.

Kompressionsstrømper

Effekten af kompressionsstrømper til knæniveau på risikoen for PTS ved behandling af DVT er veldokumenteret i en række randomiserede kliniske studier med god patientkomplians og lang behandlingsvarighed (minimum 2 år), hvorfor strømper med et ankeltryk på 30-40 mm Hg anbefales. I et nyligt, stort placebokontrolleret studiefandtes ingen signifikant effekt af kompressionsstrømper, men der var i studiet lav patientkomplians og stort frafald. Kompressionsstrømper tages af om natten. Anbefalet behandlingsvarighed er 2 år, dog længerevarende behandling hos patienter med symptomer på venøs insufficiens. 

12.2.8 Varighed af antikoagulansbehandling

Varigheden af antikoagulansbehandling fastsættes ved udskrivelsen og bør i tvivlstilfælde konfereres med Trombosecenter (se Kapitel 14: Peroral antikoagulansbehandling, tabel 14.1).

  • Ved DVT sekundært til en temporær risikofaktor anbefales behandling i 3 mdr.
  • Ved uprovokeret DVT anbefales behandling i minimum 6 mdr. Dog 3 måneder ved isoleret crusvenetrombose.
  • Ved recidiv DVT anbefales langtidsbehandling i minimum 12 mdr.

Ved permanente risikofaktorer (f.eks. visse former for trombofili) anbefales langtidsbehandling. I forhold til risikomarkører for recidiv af VTE efter anbefalet behandlingsvarighed er mandligt køn fundet associeret med en øget recidivrisiko og forhøjet D-dimer 4 uger efter endt antikoagulansbehandling er en mulig risikomarkør. I flere modeller som blandt andet DASH (D-dimer, age, sex, hormonal therapy) kombineres D-dimer med patientkarakteristika og herved kan opnås en bedre risikovurdering. Den konkrete behandlingsvarighed besluttes i samråd med trombosecenter. Patienter med aktiv cancersygdom udgør en særlig problemstilling i relation til den sekundære tromboseprofylakse (se klaringsrapport om cancerassocieret trombose på www.dsth.dk). Oftest anvendes til disse patienter behandling med LMH i minimum 6 mdr (se afsnit 12.3). Bør konfereres med trombosecenter. 

12.2.9 Dyb venetrombose hos gravide

Graviditet medfører øget risiko for VTE som følge af hyperkoagulabilitet og øget tryk på de dybe bækkenvener med kulmination omkring fødselstidspunktet og i det tidlige puerperium.

Udredning

Hos gravide med klinisk mistanke om DVT er sikker billeddiagnostik med UL scanning vigtig pga. behov for langvarig behandling med LMH.

Behandling

Behandling af DVT under graviditet bør baseres på vægtjusteret LMH, der ikke placerer placenta. Justering efter anti-Xa niveau kan overvejes hos kvinder med høj kropsvægt eller nedsat nyrefunktion, eller hvor det skønnes klinisk nødvendigt af andre årsager. LMH-behandling bør fortsættes under hele graviditeten.

VKA-behandling anbefales ikke under graviditeten, men kan anvendes efter graviditeten. Antikoagulansbehandling med VKA eller LMH bør fortsættes i mindst 6 uger efter graviditeten eller svarende til den resterende del af den anbefalede behandlingsperiode fra DVT debut – sædvanligvis 6 måneder. LMH og warfarin (men ikke phenprocoumon) kan anvendes under amning.

Antikoagulansbehandling under graviditet er en specialistbehandling, hvorfor der anbefales kontakt til trombosecenter.

NOAK bør ikke anvendes, idet der ikke foreligger kliniske data for anvendelse under graviditet og ved amning.

Se afsnit 12.1.9 vedrørende særlige forhold for VKA behandling under graviditet. 

12.2.10 Efterbehandling og kontrol

Yngre patienter (< 50 år) uden klare disponerende faktorer til DVT (nyopererede, langvarigt immobiliserede, cancerpatienter mm.) bør henvises til trombofiliudredning, der foretages inden start på behandling med VKA (kan til gengæld foretages under behandling med NOAK eller LMH) alternativt minimum 3 uger efter seponering. Ved behov for udredning under VKA-behandling, kan VKA-behandlingen erstattes med LMH-behandling, hvorefter udredning kan foretages og patienten herefter igen overgå til VKA. Der planlægges opfølgende kontrol med henblik på stillingtagen til varighed af behandling.


12.3 Venøs tromboembolisk sygdom hos cancerpatienter

Cancerpatienter har under VKA-behandlingen dobbelt så mange recidiver og 3 gange så mange blødningstilfælde som ikke-cancerpatienter på trods af hyppige INR-målinger. Den øgede risiko for komplikationer skyldes bl.a. de nedenfor beskrevne forhold, som kan resultere i dysreguleret VKA-behandling. Særlige problemer for cancerpatienten er endvidere øget komorbiditet, multifarmakologisk behandling med potentielle interaktioner og deraf følgende problemer med at styre INR, der ligeledes kan påvirkes ved kvalme og opkastning, f.eks. i forbindelse med kemoterapi. Invasive indgreb som led i udredning eller behandling af cancer øger risikoen for komplikationer, og kemoterapi giver risiko for trombocytopeni og gastrointestinale læsioner. Dette kan medføre behov for pause i VKA-behandlingen.

Initial behandling:

Der kan anvendes såvel UFH som LMH givet i både engangs- og togangsdosering. Hjemmebehandling med LMH er sikker og mulig hos de fleste patienter. Der foreligger ikke data for fondaparinux og utilstækkelige data for NOAK.

Langtidsbehandling

Langtidsbehandling med VKA er standardbehandling som sekundær profylakse. Det er vanskeligt at gennemføre en VKA-behandling med høj kvalitet, og behandlingen er ledsaget af en betydelig øget risiko for recidiv af VTE samt blødning.

Anvendelse af vægtbaseret subkutant injiceret LMH indebærer ikke samme ulemper som VKA. Behandlingen kan gives i fast daglig dosis og er desuden lettere at styre i forbindelse med behov for indgreb og procedurer.

LMH i forhold til VKA medfører færre VTE recidiver (risikoen halveres) og færre blødninger.

Hos patienter med diagnosticeret cancer og DVT anbefales enten dalteparin eller tinzaparin.

Hos patienter med diagnosticeret cancer og LE anbefales dalteparin.

Dosering

  • Tinzaparin: 175 IE/kg én gang dagligt subkutant
  • Dalteparin: 200 IE/kg én gang dagligt subkutant med reduktion til 75-80% efter én måned.

Behandlingsvarigheden med LMH er minimum 6 måneder. Længerevarende behandling overvejes ved aktiv cancer.

Valget mellem VKA og LMH i denne situation afhænger af patientens almentilstand, behov for yderligere kemoterapi og/eller invasive procedurer samt patientpræference.

Erfaring med NOAK er sparsomme hos denne patientgruppe.


Forfattere: Steen Elkjær Husted, Erik Lerkevang Grove, Anna-Marie Münster, Thomas Decker Christensen, Axel Brandes

Referenter: Jesper Kjærgaard, Morten Lock Hansen