35. Farmaka og kardiovaskulære komplikationer

Revideret af DCS' arbejdsgruppe vedrørende kardiovaskulær farmakologi

Afsnit 35.1, 35.2, 35.4 og 35.5 har undergået mindre ændringer i forbindelse med NBV 2016.

Afsnit 35.3 og 35.6 har undergået væsentlige indholdsmæssige ændringer i forbindelse med revision 2016.

Det tidligere kapitel om polyfarmaci er indskrevet i 35.6.

 

35.1 NSAID og risiko ved hjertekarsygdom
35.2 Røntgenkontrast og kardiovaskulære komplikationer
35.3 Kemoterapi og mediastinal bestråling
35.4 Psykofarmaka og kardiovaskulær sikkerhed
35.5 Cabergolin og hjerteklapsygdom
35.6 Interaktioner og kardiovaskulære komplikationer


35.1 NSAID og risiko ved hjertekarsygdom

35.1.1 Baggrund 
35.1.2 NSAID og risiko ved specifik hjertesygdom 
35.1.3 Behandling 


35.1.1 Baggrund

NSAID har længe været anvendt for deres smertestillende og anti-inflammatoriske egenskaber, hvor den væsentligste bivirkning har været øget risiko for gastrointestinalt ulcus og blødning. Man har længe kendt til den væskeretinerende effekt i forbindelse med hjertesvigt, men det seneste årti er man endvidere blevet opmærksom på, at NSAID kan medføre øget risiko for andre hjertekarsygdomme, særligt tromboemboliske komplikationer.

NSAID har sin virkning via hæmning af enzymet cyclooxygenase (COX), som har to isoenzymer (COX-1 og COX-2).

35.1.2 NSAID og risiko ved specifik hjertekarsygdom

Iskæmisk hjertesygdom og NSAID

  • Selektive COX-2 hæmmere er forbundet med øget risiko for myokardieinfarkt, og den absolutte risiko er højest for patienter med erkendt hjertekarsygdom eller individer med ufavorabel kardiovaskulær risikoprofil.
  • For de traditionelle NSAID foreligger primært evidens fra observationelle studier samt meta-analyser af både observationelle og randomiserede studier. Disse har vist, at der er en højere risiko for tromboemboliske komplikationer forbundet med brug af de mere COX-2 hæmmende traditionelle NSAID (særligt diclofenac) sammenlignet med de mere COX-1 hæmmende typer (f.eks. naproxen).
  • Studierne antyder, at den relative risiko for myokardieinfarkt ikke kun er øget ved langvarig NSAID behandling, men også ved kortvarige behandlingsforløb (f.eks. under 1 uges behandling med diclofenac).
  • Samtidigt brug af NSAID og antitrombotisk behandling er forbundet med øget risiko for blødning samt tromboemboliske komplikationer. Bør derfor kun anvendes ved særlige indikationer hvor der ikke er andre alternativer og efter grundig overvejelse af risiko versus gavn af behandlingen.

Hjerteinsufficiens og NSAID
NSAID behandling af patienter med hjerteinsufficiens

  • Kan medføre øget væskeretention.
  • Kan inducere forværring af perifere ødemer og lungestase.
  • Kan medføre et fald i GFR på op til 25 % og derved udvikling af samtidig nyreinsufficiens hos nogle patienter.
  • Er forbundet med øget risiko for iskæmiske komplikationer

Hypertension og NSAID
NSAID behandling er forbundet med

  • Stigning i blodtryk og destabilisering af blodtryksregulering hos patienter med arteriel hypertension.
  • Dårligere effekt af diuretika og ACE-hæmmer/AT2-antagonister.
  • Øget risiko for udvikling af behandlingskrævende arteriel hypertension med op til 50 % og generel stigning i det systoliske blodtryk på 2-4 mmHg.

35.1.3 Behandling

Behandling med alle NSAID-præparater, selv kortvarig, frarådes generelt til patienter med erkendt eller høj risiko for hjertekarsygdom. Alternativer til NSAID behandling bør tage udgangspunkt i den enkelte patient og dennes øvrige sygdomstilstande og kan indeholde andre analgetika som f.eks. paracetamol og/eller ikke-farmakologiske tiltag som vægttab, fysioterapi og motion.

Påkrævet anvendelse af NSAID-præparater i behandlingen af komorbide tilstande hos patienter med erkendt hjertekarsygdom bør derfor kun finde sted ved særlige indikationer, hvor der ikke er andre alternativer og efter grundig overvejelse af risiko versus gavn af behandlingen. Samråd på tværs af specialer (reumatologi, kardiologi og smerteklinikker) kan blive en nødvendighed.

Et forslag til praktisk trinvis tilgang til behandling af smerter i bevægeapparatet hos patienter med erkendt kardiovaskulær sygdom er angivet i nedenstående figur fra DCS’ holdningspapir på NSAID behandling hos patienter med hjertekarsygdom.

Denne behandlingsalgoritme er kun vejledende, og det understreges, at der altid bør foregå en individuel vurdering i henhold til den tilgrundliggende sygdomstilstand som kræver behandling og til de behandlingsvejledninger, som foreligger inden for det pågældende speciale.

Figur 35.1.1: Tilgang til behandling af smerter i bevægeapparatet hos patienter med erkendt kardiovaskulær sygdom

35.2 Røntgenkontrast og kardiovaskulære komplikationer 

35.2.1 Baggrund
35.2.2 Bivirkninger
35.2.3 Anafylaktoid reaktion
35.2.4 Kontrastinduceret nefropati (CIN)
35.2.5 Behandling af patienter med kendt nyreinsufficiens
35.2.6 Metformin


35.2.1 Baggrund

Kontraststoffer er diagnostika, der anvendes for at ændre røntgen penetrationen, og enhver farmakologisk effekt er uønsket. Røntgenkontraststoffer til parenteral anvendelse er opbygget af tri-jodobenzenderivater, der hurtigt diffunderer til ekstracellulærrummet og udskilles ved glomerulær filtration.

OBS: Der er IKKE krydsallergi mellem iodholdige fødevarer ,iodholdige farmaka og iodholdige røntgenkontrastmidler

35.2.2. Bivirkninger

Bivirkningerne ses hos 1-3% af patienterne i form af opkastning, kløe, sved, varmefølelse, nældefeber, ansigtsødem, larynxødem, lungeødem, kramper, nyrepåvirkning, respirationsstop, og hjertestop. Behandlingskrævende reaktioner ses hos ca. 0,04%, medens letale reaktioner er meget sjældne, formentlig i en størrelsesorden 1:1.000.000 undersøgelser. Ved de ikke-allergilignende bivirkninger øges hyppigheden med større dosis kontraststof, medens hyppigheden af de allergilignende reaktioner er dosisuafhængig.

Øget risiko for kontraststofreaktion ses hos

  • Hjertesyge patienter
  • Patienter, der tidligere har reageret på et kontraststof
  • Patienter med astma/allergi
  • Patienter med eksisterende nyresygdom

Størstedelen af behandlingskrævende reaktioner sker indenfor de første 20 minutter. Senreaktioner (bivirkninger) som starter mere end 1 time efter kontraststofinjektionen kan være feber, kulderystelser, udslæt, kløe, ledsmerter, diarre, kvalme, hovedpine og i enkelte tilfælde hypotension. De er sjældent behandlingskrævende, om end der findes kasuistiske tilfælde med alvorligt forløb. Senreaktioner - fraset nyrepåvirkning - er dosis uafhængige. Størstedelen af de sene hudreaktioner ses efter en latenstid på 3 timer til 2 dage efter kontraststofundersøgelsen, og de forsvinder oftest efter 1 - 7 dage.

35.2.3 Anafylaktoid reaktion

Præsenterer sig som

  • Urticaria
  • Bronchospasme
  • Angioødem
  • Hypotension/Shock

 

Profylakse
Øget risiko for anafylaktoid reaktion ses ved tidligere anafylaktoid reaktion på iodholdig røntgenkontrast hos personer med atopi/allergi

Hos personer med tidligere allergisk kontrastreaktion gives (og overvejes ved meget udtalt atopi/allergi) steroidparaply:

  • 30-50 mg prednisolon p.o. 13 timer samt mindst 7 og mindst 1 time før procedure, alternativt hydrocortison 100 mg i.v.
  • Antihistamin, fx clemastin 2 mg i.v. før procedure eller p.o. mindst 1- 2 timer før.
  • Ved akut behov fx primær PCI kan gives 200 mg hydrocortison i.v. samt i.v. antihistamin

  

Behandling

Urticaria: Evt. antihistamin, fx clemastin 1-2mg i.v

Bronchospasme: Ilt på maske, Beta2 inhalation, antihistamin, fx clemastin 1-2mg i.v, adrenalin, hydrocortison 400 mg i.v. (eller 80 mg solumedrol i.v.)

  • Let bronchospasme: Beta2 inhalation
  • Moderat bronchospasme: Adrenalin 0,3 mg s.c. hver 15 min til i alt 1 mg

Svær bronchospasme/angioødem/larynxødem: Tilkald anæstesi. Luftveje sikres, ilt på maske evt. intubation eller tracheotomi, antihistamin, fx clemastin 2 mg i.v., adrenalin

  • Lettere tilfælde: Adrenalin 0,3 mg s.c hver 15 min til i alt 1 mg
  • Moderate/ svære tilfælde: Adrenalin 0,01 mg i.v. bolus gentaget til effekt under BT- og EKG- monitorering, derefter infusion 0,001-0,005 mg/min

Hypotension/shock: Adrenalin 0,01mg i.v bolus gentaget hvert minut til blodtryksmål er nået, derefter infusion 0,001- 0,005 mg/min, isotonisk NaCl (0,9 %) 1-3 l i første time, ilt på maske, hydrocortison 200 mg i.v. (eller solumedrol 80 mg iv), og antihistamin, fx clemastin 2 mg i.v.

Ved alle sværere eller refraktære tilfælde af anafylaksi overvejes H2-antagonist fx 50 mg ranitidin i 20 ml i.v. over 15 min

35.2.4 Kontrastinduceret nefropati (CIN)

Patienter med abnorm nyrefunktion (eGFR = 60ml/min/1,73m2) har en øget risiko for at udvikle yderligere nedsat nyrefunktion efter indgift af kontraststof, hvor akut kontrastinduceret nyresvigt forekommer hos 10-20% efter KAG/PCI. Heraf udvikler 1-2% fulminant dialysekrævende nyresvigt. Herimod er risikoen for patienter med normal nyrefunktion lav. Jo mere kontraststof der gives, jo højere risiko. Generelt anses der at være en øget risiko, hvis man giver mere end 300 ml (300 mg jod/ml) til patienter med normal nyrefunktion, mere end 150 ml (300 mg jod/ml) til patienter med en eGFR ml 30-60ml/min/1,73m2, og mere end 100 ml (300 mg jod/ml) til patienter med en eGFR =30ml/min/1,73m2.

CIN defineres som 1) En stigning i se-creatinin =26,5 µmol/l indenfor 48 timer. 2) En stigning i se-creatinin med 1,5 gange baseline indenfor 7 dage eller 3) Urinvolumen < 0.5 ml/kg/time i mindst 6 timer

Nyrepåvirkningen når typisk sit maksimum efter 2-3 døgn, og er som hovedregel reversibel indenfor 7-10 dage. Selv små nyrepåvirkninger er associeret med ringere prognose.

Risikoen for CIN er afhængig af kontrastforbrug og patientfaktorer (eGFR, alder, DM, hjertesvigt, hydreringsstatus, anvendelse af nefrotoksiske farmaka).

Risiko for CIN
Som tommelfingerregel er der lille risiko for CIN:

  • Ved kontrastforbrug i ml < (450 x vægt i kg)/ se-creatinin i mmol/l hos pt. yngre end 70 år
  • Ved kontrastforbrug i ml < 4 x eGFR (ml/min/1.73m2) beregnet ved CKD-EPI formlen.

Ved kontrastforbrug <50 ml er risikoen for CIN således lille, selv ved betydelig påvirket nyrefunktion.

Det anbefales at anvende non-ioniske kontrastmidler med lav osmolaritet.

Profylakse mod CIN
Generelt

  • Der er evidens for at patientens hydreringsgrad har indvirkning på risikoen for CIN. Volumendepletering udgør en betydende risiko. Det er derfor vigtigt at patienten er velhydreret.
  • Der er ikke evidens for, at et langvarigt hydreringsregime er mere effektivt end et kortere og mere operationelt. Der er dog evidens for at intravenøs hydrering med isotonisk NaCl yder større nyrebeskyttelse end peroral hydrering.
  • N-acetylcystein anvendes undertiden til forebyggelse, men virkningen er udokumenteret og behandling kan derfor hverken frarådes til tilrådes. Typisk dosering består i tabletbehandling med 1200mg x 2 dagen før og på dagen overvejes.
  • Profylaktisk diuretika er uden effekt.
  • Metformin medfører ikke CIN, men kan muligvis i sjældne tilfælde give anledning til lactatacidose ved udvikling af CIN, og kan predisponere patienten med øget risiko til følge. Evidensen er dog usikker.

Præprocedure

  • eGFR (CKD-EPI formlen er bedst valideret)
  • Sikre velhydrering peroralt (intravenøst hos risikopatienter uden kontraindikationer)
  • Pauser al ikke-nødvendig nefrotoksisk medicin.

Hos patienter med normal nyrefunktion bør man peri- og postproceduralt

  • Begrænse kontrastforbruget mest muligt. Evt. dele procedure (KAG og PCI).
  • Sikre rigeligt indtag af peroral væske.

Ved eGFR < 60 ml/min/1.73m2, hjertesvigt, leversvigt, diabetes med senkomplikationer, eller tidligere CIN er individualiseret behandling indiceret.

35.2.5 Behandling af patienter med kendt nyreinsufficiens

Forberedelse

  • Undgå NSAID, gentamycin, nylig start eller optitrering af ACE/ATII hæmmere eller diuretika.
  • Interval > 72 timer mellem kontrastudsættelse
  • For patienter i dialyse anbefales hæmodiafiltration, således at volumendepletion undgås

Patienter eGFR =60ml/min/1,73m2 behandles med i.v. isoton NaCl sv.t. 1 ml/kg per time på undersøgelsesdøgnet (ved hjerteinsufficiens 0.5 ml/kg per time). Væskebehandling startes om muligt 6-12 timer før proceduren eller så snart patienten møder i afdelingen. Væskebehandlingen fortsætter 6-12 timer efter proceduren eller indtil udskrivelse, alternativt indtil der er givet 1000 ml (ved hjerteinsufficiens 500 ml).

Opfølgning

Indlagte patienter skal have kontrolleret væsketal dagen efter samt 3-5 dage efter procedure.

Ambulante patienter samt patienter, der udskrives < 3 dage efter proceduren anmodes om kontrol af væsketal via egen læge 3-5 dage efter proceduren.

I epikrisen anføres, at såfremt der er 1.5x stigning og/eller stigning på > 26.5 µmol/l fra base-line bør se-creatinin gentages efter ca. 1. uge. Såfremt der fortsat er stigning bør patienten konfereres med nefrolog.

35.2.6 Metformin

  • Kan fortsættes ved normal nyrefunktion.
  • Ved nedsat nyrefunktion (GFR = 60 eller tilsvarende forhøjet se-creatinin) anbefales det at pausere metformin 48 timer før invasiv undersøgelse om muligt. Metformin kan genoptages 48 timer efter proceduren, ifald nyrefunktionen ikke er forringet. se-creatinin kontrolleres efter >48 timer (evt. via egen læge).
  • Ved indikation for akut invasiv undersøgelse hos diabetespatienter med nedsat nyrefunktion skal fordele versus risici overvejes. Metformin pauseres, passende hydrering af patient sikres, og nyrefunktionen følges tæt efterfølgende.
  • Ved stigende se-creatinin postproceduralt pauseres metformin og NSAID til creatinin niveau er i vanligt leje.

 


35.3 Kemoterapi og mediastinal bestråling

35.3.1 Baggrund
35.3.2 Farmaka med potentiel kardiotoksisk virkning
35.3.3 Udredning og behandling ved mistænkt komplikation
35.3.4 Monitorering
35.3.5 Mediastinal bestråling 


35.3.1 Baggrund

En række farmaka, som anvendes i behandling af maligne sygdomme kan være forbundet med risiko for udvikling af kardiovaskulære komplikationer, som kan indsætte

  • akut (inden for dage) typisk i forbindelse med IV infusion og typisk reversible
  • subakut (optil 1 år) progredierende og hyppigt irreversible
  • kronisk flere år efter endt behandling, oftest progredierende, irreversible skader

Manifestationerne og risiko afhænger af

  • dosis
  • kombination af præparater
  • individuelle forhold, som gør den enkelte patient følsom for en potentiel kardiotoksicitet

Kardiotoksisitet kan være iskæmiske symptomer, arytmi eller påvirkning af LVEF/hjertesvigt. Påvirkning af LVEF inddeles i:

  • Minor kardiotoksisitet.: Fald i LVEF på > 10 % point, men LVEF fortsat > 50 %, +/- hjertesvigtsymptomer
  • Major kardiotoksisitet.: Fald i LVEF til < 50 % eller >10 % point, når LVEF <50 % ved baseline, +/- hjertesvigtsymptomer

Evidensen er lav for velfunderede rekommandationer til identifikation af patienter med øget risiko for at udvikle kardiotoksisk komplikationer. Ligeledes er der beskeden evidens for den mest effektive monitorering af patienter med risiko for at udvikle kardiotoksisk bivirkning til cancerbehandling.

35.3.2 Farmaka med potentiel kardiotoksisk virkning

Tabel 35.3.2 sammenfatter de hyppigst forekommende kardiotoksiske komplikationer til anticancer behandling. 


Hertil kommer en række monoklonale antistoffer (fx. rituximab) og specielt cytokiner (fx. interleukin 2, interferon-a), som hyppigt anvendes i både behandling af hæmatologiske sygdomme og solide tumorer. Disse stoffer er alle forbundet med betydelig risiko for hypotension under indgift. For cytokinernes vedkommende kan dette blive udtalt med betydelig vasodilatation og SIRS  (systemic inflammatory response syndrome) lignende respons (capillary leak syndrome).

Tabel 35.3.2 Farmaka med potentielle kardiotoksiske bivirkninger, som anvendes i behandling af maligne sygdomme.

Præparat / gruppe

Komplikation

Hyppighed

Kommentar

Antracykliner

Doxorubicin  Daunorubicin Epirubicin Idarubicin

Akut: Perimyocarditis

 

Subakut/Kronisk:
Hjertesvigt/LVD

Sjældent

 

5 - 10 %

Dosis afhængig myokardieskade, som bl.a. skyldes dannelse af frie radikaler. Risikoen er størst ved kumuleret doxorubicin dosis >550 mg/m2 /epirubicin  > 900 mg/m2, og samtidig mediastinal strålebehandling, kombinationskemoterapi og høj alder Benyttes især ved mamma- samt hæmatologiske cancere. Optimering af kardiovaskulære risikofaktorer inden antracyklin anbefales. Dexrazoxan profylakse er mulig, men benyttes ikke i klinisk praksis.

Ved major kardiotoksicitet kan hurtig henvisning til optitrering i ACE-I og betablokker for at øge sandsynligheden for remission af venstre ventrikel funktion. Ofte ses dog irreversibel myokardieskade med dårlig prognose.

Ved fald i LVEF til < 0.50 anbefales henvisning til hjertesvigtklinik mhp regelret udredning og behandling af hjertesvigt og ophør/pauserering af antracyklin behandling.

Antracykliner kan inducere svær hjertesvigt med overhydrering og evt. højre ventrikel svigt. Hjertetransplantation er ikke muligt før efter 5 års ricidivfri overlevelse.

Venstre ventrikel assist device er en mulighed, såfremt højre ventrikel funktion og almen tilstand tillader det.

Ved minor kardiotoxicitet anbefales en kontrol ekkokardiografi og herefter stillingtagen til (midlertidig) ACE-I og betablokker og genoptagelse af kemoterapi i samråd med onkologer/hæmatologer

Antistoffer og Tyrosin kinase inhibitorer (TKI)

Trastuzumab Bevacizumab Imatinib Dasatinib Nilotinib Sunitinib Sorafenib Pazopanib Axitinib med flere

Hjertesvigt/LVD

<5% / 11%

Mekanismen for kardiotoksisitet er formentlig relateret til mitochondriedysfunktion. Trastuzumab er et antistof, der er målrettet HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor), og anvendes i behandling af mamma- og ventrikelcancer. Myokardie påvirkningen potenseres af anden kemoterapi samt velkendte kardiovaskulære risikofaktorer og er ofte reversibel, når behandlingen pauseres eller indstilles.

Profylakse og behandling som ved antracyckliner. Bevacizumab, der er målrettet VEGF (vaskulær endotelial vækstfaktor), er det hyppigst anvendte stof i gruppen og bruges i behandling af b.a. metastatisk colorektal cancer, ikke småcellet lungecancer, gynækologiske cancere samt renalcelle carcinom.

LVD ses sjældent ved bevacizumab, formentlig alene efter anvendelse af antracyklin.  

Cyclophosphamid

Hjertesvigt
Myokarditis
Perikarditis
LVD

< 5 %

Hjertesvigt og hæmorrhagisk myokarditis ses overvejende efter højdosisbehandling (>200 mg/kg) Menes at være forårsaget af toksisk metabolit, således at risikoen relateres til dosisintensitet frem for kumuleret dosis.  Risikoen øges ved samtidig mediastinal bestråling. Benyttes især ved mamma- samt hæmatologiske cancere.

Cisplatin

Myokardieiskæmi

Hypertension

Tromboemboli

<5 % 

>10 %

5-10 %

Akutte iskæmiske manifestationer oftest i form af UAP. Risiko øges med alder og ved kombination med andre alkylerende midler (cyklophosphamid). Hypertension er en hyppig bivirkning, som i enkelte tilfælde kan udvikles flere år efter endt behandling. Benyttes ved mange maligne tilstande især lungecancer samt urologiske og gynækologiske tumorer.

5-Fluorouracil

Capecitabine

Myokardieiskæmi

Tromboemboli

<5 %

<5 %

Kan ses hos patienter uden koronarsygdom (omk. 1 %) men hyppigere ved eksisterende koronarsygdom (omk. 5 %). Skyldes formentlig vasospasmer, som kan manifestere sig som UAP eller AMI. Svinder typisk ved ophør med behandling men betydelig risiko for nye symptomer ved genoptagelse af behandling. Der forligger enkelte rapporter om pludselig død efter behandling med 5-Fluorouracil (5-FU). EKG samt patient information om henvendelse ved symptomer inden behandlingsstart. Ved symptomer: behandling og observation som ved AKS. Benyttes ved kolorektal-, anal-, hoved hals-, bryst-, pancreas- og ventrikel cancer.

Transretinolsyre

Perikardieeffusion Hypotension

5-10 %

Vitamin A derivater, som kan være associeret med et syndrom præget af feber, pleura/ perikardieeffusion og hypotension optræder indenfor få uger efter behandlingsstart.

Arseniktrioxide

QT forlængelse Ventrikulær arytmi

>30 %

Anvendes til behandlingsrefraktær leukæmi (sjældent anvendt). Bivirkninger ses hyppigt med behov for tæt monitorering af elektrolytter og EKG.

Oversigten er ikke komplet hvorfor der henvises til speciallitteratur på området.

 

35.3.3 Udredning og behandling ved mistænkt komplikation

Ved mistanke om komplikation til cancerbehandlingen i form af hjertesvigt og/eller nedsat venstre ventrikel funktion vil det oftest være nødvendigt at pausere anticancer behandlingen og foretage konventionel udredning for kronisk hjertesvigt (se Kapitel 5: Kronisk venstresidigt hjertesvigt) for at udelukke anden årsag til den påvirkede venstre ventrikel funktion.

Findes der ikke anden årsag vil behandlingen af hjertesvigt følge gængse rekommandationer (se Kapitel 5: Kronisk venstresidigt hjertesvigt).

Hvis bivirkning til cancerbehandlingen fortsat mistænkes efter udredning vil det oftest være nødvendigt i at finde alternativt cancerregime. Dog er der data, som tyder på at effekten af Herceptin på venstre ventrikel funktionen er reversibel og fornyet eksponering er mulig uden recidiv af hjertesvigt /nedsat venstre ventrikel funktion.

Akut koronart syndrom under pågående cancerbehandling behandles og udredes efter gældende retningslinjer (se Kapitel 1: Akut koronart syndrom).

Om end litteraturen ikke er entydig kan  angina pectoris hos patienter i 5-FU behandling forsøges behandlet med  calcium antagonist, da spasmer i koronarkar menes at være den hyppigste årsag til udvikling af myokardieiskæmi.

35.3.4 Monitorering

I 2014 udkom for første gang internationale rekommandationer for monitorering af kardiotoksiske bivirkninger til anticancer behandling. Disse er udarbejdet i samarbejde mellem  det europæiske imaging og det amerikanske ekkokardiografi selskab (EACVI og ASE)  i form af konsensusrapport (ikke egentlig guideline). De baserer overvejende deres rekommandationer på  ekkokardiografi med bestemmelse af deformationsanalyser. I Danmark anvendes isotopventrikulografi (MUGA skanning) traditionelt til at vurdere serielle ændringer i LVEF.

MUGA skanning har fordel af god reproducerbarhed mens ekkokardiografi er forbundet med større usikkerhed til bestemmelse af LVEF. Ekkokardiografi giver dog med digital lagring mulighed for god sammenligning af serielle undersøgelser. Endvidere kan der opnås supplerende oplysninger om perikardie/pleuraansamling og klapfunktion. Anvendelsen af deformationsanalyser f.eks. global longitudinal strain (GLS) er lovende i studier, men da den kliniske anvendelse ikke er afklaret anbefales disse ikke for nuværende.  

Ved onkologisk behandling med mulig påvirkning af LVEF anbefaler konsensusraporten initial vurdering af venstre ventrikels funktion før behandling iværksættes, hvilket er praksis i Danmmark ved trastuzumab behandling. Desuden anbefales det, at der foretages efterfølgende monitorering af ventrikel funktion med fastlagte intervaller, som ved adjuverende trastuzumab er ved uge 9, 18 og 30 i dansk praksis. Fravigelse må bero på lokal praksis og specifikke protokoller. I øvrigt opfattes ekkokardiografi og MUGA fortsat i Danmark som ligeværdige i monitorering af venstre ventrikel funktionen på centre med mulighed for digital lagring af ekkokardiografiske billeder.

 

I kardiologien er LVEF < 0.40 ofte brugt som inklusions kriterie i større, randomiserede kliniske undersøgelser. Historisk og internationalt set er denne grænse sat til LVEF < 0.50 (uanset målemetode) ved vurdering af kardiotoksicitet. I Dansk Kardiologisk Selskabs holdningspair angående onkokardiologi foreslås, at onkologiske patienter med LVEF < 0.50 henvises til hjertesvigtklinik mhp. vurdering, og at denne grænse for systolisk dysfunktion benyttes i klinisk praksis.

Monitorering med kardielle biomakører i form af troponiner eller natriuretiske peptider anbefales ikke for nuværende, da den kliniske anvendelse ikke er afklaret.

35.3.5 Mediastinal bestråling

Mediastinal strålebehandling er forbundet med risiko for skadelige virkning på hjertet når mere end 65 % af hjertet bestråles. Komplikationerne omfatter skader både på peri-, endo- og myokardium samt koronarkarrene med udvikling af fibrose eller småkarsskade.

Stråleskaderne manifesterer sig ofte som

  • Perikarditis med risiko for udvikling til constrictio cordis.
  • Iskæmisk hjertesygdom (ikke sjældent > 10 år efter endt behandling).
  • Hjerteklapsygdom (oftest aortastenose).

Stråleinduceret hjertesygdom ses hyppigst efter strålebehandlet Hodgkins lymfom, men kan også ses efter metastaserende cancer fra testis, mamma, lunge, øsofagus og thymus.

Risikofaktorer omfatter bl.a.

  • Stråle dosis (total dosis >35 Gy / >2Gy /dag).
  • Strålefeltets størrelse og retning.
  • Tumor tæt ved hjertet.
  • Ung alder på behandlings tidspunkt og samtidig behandling med kardiotoxisk kemoterapi.

Med moderne bestrålingsteknikker er risikoen for stråleskade på hjertet reduceret markant.

Stråling og devices

Stråleenergi har større betydning for udvikling af device-svigt end stråledosis. Cardiovascular implantable electronic device (CIED)-svigt er relativt sjældent forekommende (1,5-7 %), ikke varigt, og som regel er der tale om re-setting af devicen til nominel setting under stråling, hvilket er et normalt respons fra CIED ved udsættelse for ekstern påvirkning. Oversense af støj under stråleterapi forekommer ligeledes meget sjældent. Håndtering af patienten med en device bør før og efter stråleterapi håndteres efter nedenstående figur:

Figur 35.3.1: Håndtering af patienter med device før og efter stråleterapi

RT= radiation therapy (stråling)

aOm muligt, hjemmemonitorering vælges frem for kontroller i pacemakerambulatoriet.

bHvis sidste kontrol er mere end 3 måneder gammel.

cÆndres til efter hver fraktion hvis der forekommer et reset.

Det anbefales således ikke at omplacere eller inaktivere devicen, placere magnet på ICD enheden under strålebehandling, inaktivere anti-takykardi terapien eller anvende telemetri under behandling. Anvendt stråleenergi skal sættes i relation til risiko for device svigt og vurderes individuelt. Patienter med loop rekorder kan modtage stråle behandling. Loop rekordere skal aflæses før strålebehandling. Såfremt looprekorderen er placeret direkte i strålefeltet, kan den eksplanteres.


35.4 Psykofarmaka og kardiovaskulær sikkerhed

35.4.1 Psykofarmaka og hjertet
35.4.2 Risikofaktorer
35.4.3 Algoritme mhp. reduktion af risiko for hjertearytmi og pludselig død


35.4.1 Psykofarmaka og hjertet

Flere psykofarmaka  kan udløse alvorlig ventrikulær arytmi (proarytmi), som i værste fald kan være dødelig. Opmærksomheden har i særlig grad været rettet mod farmaka, som forlænger hjertemuskelcellernes repolarisering og derved øger det elektrokardiografiske QT interval, som associeres med optræden af torsade de pointes ventrikulær takykardi (TdP-VT). TdP-VT kan degenerere til ventrikelflimren. Den forsinkede repolarisering erkendes som et forlænget QT interval på et EKG.

35.4.2 Risikofaktorer

En række faktorer øger risikoen for lægemiddelinduceret TdP-VT:

  • Strukturel hjertesygdom: Hjertesvigt og tidligere myokardieinfarkt
  • Behandling med to eller flere QT forlængende lægemidler
  • Højdosis behandling med QT forlængende lægemidler
  • Præeksisterende forlænget QT interval
  • Medfødt langt QT syndrom
  • Elektrolytforstyrrelser, specielt for lavt serum-kalium
  • Behandling med diuretika
  • Høj alder
  • Kvindeligt køn
  • Nedsat levermetabolisme (pga. nedsat leverfunktion eller lægemiddelinteraktion)
  • Bradykardi
  • Anoreksia nervosa

35.4.3 Algoritme mhp. reduktion af risiko for hjertearytmi og pludselig død

Algoritmen (Figur 35.4.1) er vejledende ved vurderingen af den kardiale risiko i forbindelse med farmakologisk behandling af psykiatriske tilstande. Det er ikke muligt at angive en risikoscore, som kvantificerer risikoen for lægemiddelinduceret proarytmi. Det bedste praktiske råd er derfor at være særlig opmærksom på en øget risiko, jo flere risikofaktorer, der foreligger (jf. ovenstående).

Fra en kardiologisk synsvinkel anbefales primært farmaka med ingen eller minimal arytmi-risiko, dvs. farmaka benævnt som ”A-præparater” (Figur 35.4.1 og Tabel 35.4.1)

Behandling med farmaka benævnt som ”B-præparater” vil være associeret med en vis risiko for proarytmi. For B*-præparater (Tabel 35.4.1) er der enten tale om mere udtalt QT-forlængelse, veldokumenterede tilfælde med TdP-VT eller anden arytmi-risiko (AV-blok), som kræver særlig opmærksomhed. For at minimere arytmi-risikoen vurderes den kardiale risikoprofil.

Ved mistænkt eller påvist hjertesygdom anbefales det, at behandlingen af patienten foregår i samarbejde med kardiolog.

Ved behov for akut antipsykotisk behandling af hjertesyge patienter, anbefales det, at vælge et af A-præparaterne. Ved behandling med B/B*-præparater må monitorering under indlæggelsen overvejes. En sådan monitorering omfatter udspørgen om arytmisuspekte symptomer (palpitationer, nærsynkoper og synkoper), elektrokardiografisk telemetri og/eller hyppige EKG-optagelser.

Behandling bør generelt foregå under observation iht. algoritmens ”Hjertekontrol”. Ved utilstrækkelig behandlingseffekt bør anden farmakologisk monoterapi tilstræbes før kombinationsbehandling iværksættes, idet samtidig behandling med 2 eller flere B/B*-præparater antages at øge risikoen for arytmi betydeligt. Hvis kombinationsbehandling er nødvendig bør ”Hjertekontrol” følges – uanset om patienten har hjertesygdom.

Hvis udgangs-EKG viser QTc > 480 ms (uden grenblok) anbefales drøftelse med kardiolog, såfremt behandling med QT forlængende præparat overvejes. Hvis der observeres QTc > 500 ms eller en øgning af QTc på > 60 ms i forhold til det initiale EKG, bør seponering overvejes. Ved hjertefrekvens =80 slag i minuttet anbefales Bazett’s korrektion (QTc = QT/RR1/2) og ved >80 slag i minuttet anbefales Fridericia’s korrektion (QTc = QT/RR1/3). 

Udvikles nye hjertesymptomer, specielt arytmisuspekt synkope, eller øgning af QTc til  >500 ms eller med mere end ca. 15% (60 ms), må fundet opfattes som kardial risikomarkør. Seponering eller evt. dosisreduktion skal overvejes og alternativ behandling med A-præparat bør overvejes på ny. Fortsat behandling bør kun finde sted, hvis patienten kardialt set er asymptomatisk og på tvingende indikation – og efter drøftelse mellem psykiater og kardiolog. Hvis man fortsætter behandlingen, bør det være under skærpet kontrol. Det er i denne sammenhæng afgørende, at kardiologen får adgang til alle relevante EKG’er og ikke kun et enkelt, samt oplyses om den kliniske problemstilling, somatisk sygdom og den medicinske behandling.

Hvis der under psykofarmakabehandling opstår QTc > 550 ms (uden samtidigt grenblok) med eller uden symptomer, bør der straks tages kontakt til kardiolog mhp. eventuelt behov for telemetri. Ved så abnorme værdier af QTc vil der oftest være iøjnefaldende abnorme T-takker i form af to-puklethed, med udtalte U-takker med større amplitude end T-takkerne, eller flade langstrakte T-takker.

Ved anvendelse af B/B*-præparater bør patienterne informeres om, at nye hjertesymptomer, særlig hjertebanken, nærbesvimelser eller besvimelser bør føre til umiddelbar lægekontakt.

En lang række andre lægemidler kan påvirke ventriklernes repolarisering og forlænge QT-intervallet. Der henvises til hjemmesiden www.crediblemeds.org for en komplet liste. Indenfor kardiologiske lægemidler drejer det sig særligt om klasse III antiarytmika (dronedarone, sotalol og amiodaron), flekainid i sjældne tilfælde samt lægemidler, der kan forårsage hypokaliæmi (tiaziddiuretika, loopdiuretika).

Figur 35.4.1 Algoritme til reduktion af risiko for hjertearytmi og pludselig død ved anvendelse af psykofarmaka

# Citalopram, escitalopram, paroxitin og sertralin bør ikke gives ved kongenit LQTS

* F.eks. grenblok, AV-blok, Q-takker, hypertrofi eller ST-depression

 

Tabel 35.4.1 Psykofarmakas proarytmiske sikkerhedsprofil. A, B og B* præparater.

35.5 Cabergolin og hjerteklapsygdom

35.5.1 Definition
35.5.2 Udredning
35.5.3 Prognose
35.5.4 Behandling 


35.5.1 Definition

Den ergotamin-deriverede dopamin-agonist cabergolin kan medføre fibrose på hjerteklapperne og derved give anledning til klapinsufficiens, særligt svarende til aortaklappen. Let pulmonal hypertension uden ledsagende klappåvirkning kan også ses.

Cabergolin bruges kun i begrænset omfang i behandlingen af Parkinsons sygdom. På grund af de fibrotiske bivirkninger er præparatet næsten helt udgået af Parkinsonbehandlingen.

I mindre doser anvendes cabergolin til restless legs syndrom samt ved hyperprolaktinæmi (Dostinex).

35.5.2 Udredning

Ved cabergolin behandling og opstart heraf:

  • Henvises til ekkokardiografi før iværksættelse af behandlingen og igen efter 1 år. Ved lavdosis behandling (mindre end 2 mg/uge) kan ekkokardiografisk kontrol bestemmes individuelt, men bør gennemføres mindst hvert 5. år, dog årligt hos patienter i vedvarende behandling efter 50-års alderen. Patienterne bør vurderes klinisk årligt i behandlingsansvarlige afdeling og henvises til ekkokardiografi ved ny mislyd. Ved kumuleret dosis over 720 mg bør patienten ses til årlig ekkokardiografi.

35.5.3 Prognose

Ved påvist klapforandringer er der grund til at antage, at fortsat cabergolin behandling vil forværre klappåvirkning. Der er utilstrækkelig viden om, hvorvidt seponering af cabergolin medfører regression af klapforandringerne.

35.5.4 Behandling

Seponering af cabergolin bør ske ved

  • Påvist moderat klapsygdom og/eller
  • Moderat pulmonal hypertension.

Ved let insufficiens og/eller let pulmonal hypertension må videre behandling bero på en individuel vurdering. 
Ved påvist klapsygdom følges patienten jf. Kapitel 6: Hjerteklapsygdom.

 


35.6 Interaktioner og kardiovaskulære komplikationer

35.6.1 Baggrund
35.6.2 NOAK
35.6.3 Warfarin
35.6.4 PPI og antitrombotika
35.6.5 Statiner
35.6.6 Anti-infektiøs medicin
35.6.7 ACE-hæmmere/angiotensin II-antagonister


35.6.1 Baggrund

Lægemiddelinteraktioner opstår, når et lægemiddels indvirkning på organismen (farmakodynamikken) eller organismens indvirkning på et lægemiddel (farmakokinetikken) påvirkes af en samtidig eller forudgående indtagelse af et andet lægemiddel. Lægemidler kan også interagere med fødemidler og naturlægemidler.  De fleste lægemiddelinteraktioner har ingen klinisk relevans, mens nogle kan have negative konsekvenser for patienten i form af fx overdosering, underdosering eller bivirkninger. Visse lægemiddelinteraktioner er ønskede og dermed en del af den klinisk farmakologiske behandling. I Danmark er bivirkninger til lægemidler ansvarlige for 5-8 % af hospitalsindlæggelser og 2 % af henvendelser til almen praksis. Dette tal er endnu højere hos ældre, og lægemiddelinteraktioner er anslået til at være ansvarlige for mere end 30 % af indlæggelser hos personer over 70 år. Kardiologiske lægemidler indgår i 25 % af de uønskede lægemiddelinteraktioner, hvorfor fokus herpå er særligt vigtigt .

Dette kapitel gennemgår de vigtigste interaktioner med kardiologiske lægemidler. Målet er at skabe overblik for læger i den daglige behandling af den kardiologiske patient. Det fulde omfang af lægemiddelinteraktioner kan imidlertid ikke dækkes her, hvorfor vi opfordrer til brug af fx www.interaktionsdatabasen.dk (overvejende farmakokinetiske interaktioner baseret på publicerede studier samt data fra produktresumeer fra nye lægemidler), www.webmd.com/interaction-checker/ og http://www.drugs.com/drug_interactions.html.

Risikoen for lægemiddelinteraktion øges væsentligt med 1) antal lægemidler 2) høj alder 3) høje doser og 4) behandling ud over et par dage.

Klinisk betydende interaktioner se oftest ved brug af lægemidler med snævert terapeutisk interval (eks. AK-behandling, opioider, psykofarmaka og antiarytmika).

Man skelner mellem farmakodynamiske interaktioner, der påvirker lægemidlerne virkning på organismen(effekt/bivirkninger) og de farmakokinetiske interaktioner, der påvirker lægemidlernes kinetik (absorption, distribution, metabolisering og udskillelse). Af betydning for absorption af lægemidlet er bl.a.  transportproteinet P-glucoprotein (P-Gp), der findes i bl.a. tarmvæggen, nyrerne, leveren og som del af blod-hjerne-barrieren.  I tarmvæggen pumper det aktivt lægemiddelstofferne ud af cellerne og tilbage i tarmlumen og nedsætter dermed absorption, og i leveren og nyrerne pumper det aktivt lægemidler ud til ekskretion.   Af betydning for metabolisering og udskillelse er de ca 10 CYP-enzymer, der overvejende findes i leveren og som har klinisk betydning.  Disse enzymer faciliterer metabolisering af mange lægemiddelstoffer til overvejende  inaktive, polære metabolitter, som så kan udskilles gennem nyrerne eller med galden. Det gælder både for P-Gp og for CYP-enzymer, at effekten kan hæmmes og induceres af andre lægemidler, og dette vil påvirke plasmakoncentrationen af diverse substrater og metabolitter. Nedenfor ses eksempler.  

Tabel 35.6.1: Eksempler på farmakodynamiske interaktioner

 

P-Gp

CYP3A4

CYP2C9

Eks. på kardiologiske substrater

Dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, digoxin

Losartan, ticagrelor, simvastatin, atorvastatin

warfarin

Eks. på hæmmere

Amiodaron, ticagrelor, clarithromycin, verapamil

HIV-behandling, ”azoler”, clarithromycin, verapamil

Fluconazol, amiodaron

Konsekvens af hæmning

Øget plasmakoncentration af substrat, øget risiko for bivirkninger og forgiftning

Eks. på induktorer

Rifampicin, carbamazepin, højdosis glucocorticoid

Konsekvens af induktion

Nedsat plasmakoncentration  af substratet og risiko for nedsat effekt

Specielle forhold

Tæt sammenhæng med CYP3A4

Stor kapacitet, metaboliserer ca 50% af alle lægemidler

Genetisk polymorfisme. 4% er  langsomme omdannere

 

35.6.2 NOAK

Siden introduktionen af non-vitamin K antikoagulantia (NOAK) i Danmark har forbruget været hastigt stigende, og aktuelt (primo 2015) er fordelingen af antikoagulationsbehandling:

  • 1/3 NOAKs
  • 2/3 vitamin K-antagonister

Der findes flere lægemiddelinteraktioner med NOAK, hvoraf en del er så alvorlige, at kombinationsbehandlinger med disse præparater er decideret kontraindicerede, fx.

  • systemisk ketoconazol
  • ciclosporin
  • itraconazol
  • visse antivirale midler, fx ritonavir

 

Tabel 35.6.2 viser kendte og potentielle interaktioner med NOAK.

Farvekoderne repræsenterer anbefalinger fra overvejelse om reduceret dosis til regulær kontraindikation.

Der er i tabellen kun behandlet egentlige farmakokinetiske lægemiddelinteraktioner og indeholder således ingen data for, hvornår der bør anvendes reduceret dosis grundet nedsat nyrefunktion eller andre patientkarakteristika.

Vedr. potentielt blødningsfarlige farmakodynamiske interaktioner med andre antitrombotika henvises til Kapitel 14: Peroral antikoagulansbehandling.

 

Tabel 35.6.2: Vigtige lægemiddelinteraktioner for dabigatran (Pradaxa®), apixaban (Eliquis®), edoxaban (Lixiana®) og rivaroxaban (Xarelto®). Procent angiver den interaktionsrelaterede effektforandring som AUC af NOAK.

Lægemiddel

Baggrund for interaktioner

Dabigatran

Apixaban

Edoxaban (endnu ikke markedsført i DK)

Rivaroxaban

Atorvastatin

Kompetitiv P-gp og CYP3A4 hæmning

Ingen ændring i plasma koncentration

Ingen data

Ingen ændring i plasma koncentration

Ingen ændring i plasma koncentration

Digoxin

Kompetitiv P-gp hæmning

Ingen ændring i plasma koncentration

Ingen data

Ingen ændring i plasma koncentration

Ingen ændring i plasma koncentration

Verapamil

Kompetitiv P-gp og CYP3A4 hæmning

+ 12-180% (mindst effekt når dabigatran tages 2 timer inden verapamil)

Ingen data

+ 53% (Ifølge label er der ikke behov for dosisreduktion)

Begrænset påvirkning (varsomhed ved creatinin clearance 15-50 mL/min)

Diltiazem

Kompetitiv P-gp og CYP3A4 hæmning

Ingen ændring i

plasma

koncentration

+ 40%

Ingen data

Begrænset påvirkning (varsomhed ved creatinin clearance  15-50 mL/min)

Quinidin

Kompetitiv P-gp hæmning

+ 50%

Ingen data

+ 77% (Ifølge label er der ikke behov for dosisreduktion)

+ 50%

Amiodaron

Kompetitiv P-gp hæmning

+ 12-60%

Ingen ændring i plasma koncentration

+40%

Ingen ændring i plasma koncentration ved normal nyrefunktion, ingen data på reduceret nyrefunktion

Dronedaron

Kompetitiv P-gp og CYP3A4 hæmning

+ 70-100%

Ingen data, men forventelig påvirkning og øget plasmakoncentration

+ 85%

Ingen data, men forventelig påvirkning og øget plasmakoncentration

Ketoconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol

Kompetitiv P-gp, BCRP hæmning og direkte CYP3A4 hæmning

+ 140-150%

+ 100%

+85-95%

+ 160%

Fluconazol

CYP3A4 hæmning

Ingen data

Ingen data

Ingen data

+42%

Ciclosporin Tacrolimus

Kompetitiv P-gp hæmning

Ingen data, frarådes

Ingen data

+73%

+ 50%

Clarithromycin Erythromycin

Kompetitiv P-gp og CYP3A4 hæmning

+ 15-20%

Ingen data

+90%

+ 30-54%

HIV-proteasehæmmere (fx Ritonavir)

Kompetitiv P-gp, BCRP hæmning eller induktor og CYP3A4 hæmning

Ingen data, frarådes

Markant stigning

Ingen data, frarådes

+ 153%

Rifampicin Perikon/hyperikum Carbamazepin Phenytoin Phenobarbital

P-gp/BCRP og CYP3A4/CYP2J2 induktor

- 66%

- 54%

- 35%

- 50%

Syrehæmmende (PPI, H2-blokkere, Aluminiumhydroxid)

Absorption fra gastrointestinal kanalen

- 12-30%

Ingen ændring i

plasma

koncentration

Ingen ændring i plasma koncentration

Ingen ændring i plasma koncentration

Naproxen

Uvist

Ingen data

+ 50-60%

Ingen ændring i

plasma

koncentration, men øget blødningstid

Ingen data

Rød, kontraindiceret/ikke anbefalet.

Orange, overvej reduceret dosis.

Gul, overvej reduceret dosis ved øvrige ”gule farmaka” eller øvrige risikofaktorer (f.eks. nedsat nyrefunktion, lav kropsvægt, ældre patienter).

 

35.6.3 Warfarin

Warfarin består af en S-isomer og en R-isomer. S-isomeren er en 3-5 gange mere potent hæmmer af vitamin K-epoxid reduktasen end R-isomeren. Warfarins S-isomer er således hovedansvarlig for warfarins antikoagulerende effekt.
Enzymet CYP2C9 (Cytochrome P450 (CYP) 2C9) metaboliserer S-isomeren af warfarin, og enzymet CYP3A4 (Cytochrome P450 (CYP) 3A4) metaboliserer hovedparten af R-isomeren. Lægemidler, der påvirker CYP2C9, har således den mest betydende interaktion med warfarin

Lægemidler, der inhiberer CYP2C9, øger således koncentrationen af warfarin S-isomeren og dermed den blodfortyndende effekt af warfarin. Lægemidler, der inducerer CYP2C9, katalyserer metabolismen af warfarin S-isomeren og reducerer derved den blodfortyndende effekt.

Samme mekanismer gælder for CYP3A4.

Foruden interaktioner med warfarin findes der også utallige additive, synergistiske, potenserende eller ukendte virkninger, der kan øge blødningsrisikoen hos patienter i warfarinbehandling. Ligeledes findes der lægemidler og fødevarer, der nedsætter warfarins effekt.

Eksempler på lægemiddelgrupper, der kan øge risikoen for blødning hos patienter i warfarinbehandling:
Acetylsalicylsyre , amiodaron, amoxicillin, apixaban, argatroban, atovaquon, azithromycin, capecitabin, celecoxib, chloralhydrat, chloramphenicol, ciprofloxacin, citalopram, clarithromycin, clavulansyre, dabigatranetexilat, disulfiram, dronedaron, duloxetin, eptifibatid, entacapon, erlotinib, erythromycin, escitalopram, etoposid, fenylbutazon, fluconazol, fluoruracil, fluoxetin, fluvoxamin, gemcitabin, gemfibrozil, gestagener (højdosis), glucosamin, glukokortikoider (højdosis), grapefrugt, heparin, ifosfamid, imatinib, indometacin, isoniazid = 600 mg dgl., itraconazol, ketoconazol, leflunomid, levofloxacin, levothyroxin, lornoxicam, metronidazol, miconazol, moxifloxacin, noskapin, NSAID, orlistat, paracetamol = 2 g dgl., paroxetin, pentoxifyllin, phenylbutazon, phenytoin, piroxicam, proguanil, propafenon, propranolol, rivaroxaban, ropinirol, saquinavir, sertralin, statiner (langvarig beh.), sulfamethizol, sulfamethoxazol/trimetoprim, tamoxifen, tegafur, tibolon, tirofiban, tramadol, trastuzumab, valproat, vitamin E i store doser og voriconazol.

Eksempler på lægemiddelgrupper, der kan nedsætte effekten af warfarin:
Aprepitant, azathioprin, bosentan, carbamazepin, colestyramin, cyclophosphamid, dicloxacillin, flucloxacillin, indinavir, nelfinavir, phenobarbital, primidon, ribavirin, rifampicin, ritonavir, sulfasalazin, østrogener og vitamin C i store doser. Naturlægemidler med perikon er kontraindiceret. K-vitamin rige fødevarer som tang, persille, spinat og sojaolie.

Generelt bør man ved ordination af et nyt lægemiddel hos patienter i warfarinbehandling undersøge det nye lægemiddels effekt på metaboliseringen af warfarin. Dette med særligt fokus på påvirkningen af CYP2C9 eller additive effekter. Ved tvivl bør INR måles 3-6 dage efter opstart af ny medicin med mulig warfarininteraktion. Der henvises i øvrigt til Interaktionsdatabasen og medicin.dk for yderligere information om enkeltpræparater.

Nedenstående tabel indeholder information omkring de vigtigste præparater relateret til interaktion med warfarin:

Tabel 35.6.3: Vigtigste præparater relateret til interaktion med warfarin

Lægemidler

Anbefaling

CYP2C9 inhibitorer

Amiodaron

Ved opstart af amiodaronbehandling anbefales en dosisreduktion af warfarin på 25-40% afhængig af INR, der bør kontrolleres hyppigt. På grund af amiodarons lange halveringstid (op til 4 mdr) vil warfarins metabolisme være påvirket i flere måneder efter ophørt behandling med amiodaron.

Fluconazol og metronidazol

Dosisreduktion af warfarin kan blive nødvendigt, og det anbefales at foretage hyppig kontrol af INR ved indledning og ophør af kombinationsbehandlingen.

Sulfamethoxazol/trimethoprim

Andre antibiotika bør foretrækkes. Såfremt kombinationen er nødvendig, bør warfarindosis reduceres 15-20% afhængig af INR, der bør kontrolleres ved indledning og ophør af behandlingen.

CYP2C9 induktorer

Perikon (naturlægemiddel mod depression)

Kombinationsbehandling bør undgås. Hvis dette ikke er muligt, anbefales skærpet INR kontrol særligt ved opstart og ophør af perikonbehandling.

Phenobarbital/primidon

Kombinationsbehandling med phenobarbital behøver ofte en warfarin dosisøgning på ca. 25%. Hyppig kontrol af INR ved indledning og ophør af kombinationsbehandlingen anbefales.

Rifampicin

Der kan være behov for betydeligt øget warfarindosis, og INR bør monitoreres tæt især ved indledning og afslutning af behandling med rifampicin.

Additiver

NSAID

Kombination af NSAID og warfarin bør undgås, såfremt behandling med simple analgetika som paracetamol er en mulighed. Er kombinationen nødvendig, bør forebyggende behandling med en protonpumpehæmmer iværksættes, og INR bør monitoreres ved indledning og ophør af kombinationsbehandlingen.

Paracetamol

Dosis over 2 g daglig øger INR. Ved opstart af fast dosering skal dosis af warfarin evt nedsættes. Hyppig kontrol af INR ved indledning og afslutning af fast dosering samt ved vekslende p.n. doseringer.

Clopidogrel og andre ADP-hæmmere

Warfarin og clopidogrel har en synergistisk effekt på koaguleringssystemet og ved samtidig behandling øges risikoen for blødning 2-3 gange. Det formodes af både ticagrelor og prasugrel ligeledes har en additiv effekt sammen med warfarin. Da der ikke er tale om en farmakokinetisk interaktion vil Clopidogrel ikke have nogen indvirkning på INR niveauet.

SSRI

Samtidig behandling med warfarin og SSRI øger risikoen for blødning 2-3 gange i forhold til behandling med warfarin alene.

 

35.6.4 PPI og antitrombotika

Der er flere kendte farmakologiske interaktioner med protonpumpehæmmere (PPI), men de har beskeden klinisk betydning.

PPI er centrale i forebyggelsen af gastrointestinalt ulcus og blødning hos patienter i antitrombotisk behandling.

  • PPI-behandling faciliterer absorptionen af vitamin K-antagonister
  • PPI kan reducere warfarins metabolisme og hepatisk clearance
  • Behandling med PPI kan resultere i let øget INR og blødningsrisiko.

 

Der anbefales hyppig INR-kontrol ved opstart og seponering af PPI til patienter i behandling med warfarin eller phenprocoumon.

Der er ikke betydende interaktioner med trombinhæmmeren dabigatran eller faktor Xa-hæmmerne rivaroxaban og apixaban.

Tillæg af PPI til behandling med trombocythæmmere bør overvejes hos patienter med høj blødningsrisiko, herunder:

  • Tidligere øvre gastrointestinal blødning
  • Dyspepsi eller refluks
  • Alder = 65 år
  • Helicobacter pylori infection
  • Alkoholisme
  • Samtidig behandling med
    • antikoagulantia
    • steroider
    • NSAID

 

I Danmark markedsføres pantoprazol, omeprazol, lansoprazol, esomeprazol og rabeprazol, der i ækvipotente doser er lige effektive til forebyggelse af gastrointestinale events. De tre førstnævnte er billigst og bør derfor vælges. PPI med mild CYP-hæmning (fx pantoprazol) bør foretrækkes fremfor præparater med stærkere CYP-hæmmende effekt (fx omeprazol). 

35.6.5 Statiner

Statiner har generelt få bivirkninger og tolereres godt.

Bivirkninger omfatter bl.a.:

  • myopati
  • myositis
  • rhabdomyolyse
  • nyresvigt
  • leversvigt

Bivirkningsgrad og hyppighed er dosisafhængig. Bivirkninger ved interaktioner med statiner er primært farmakokinetisk betingede, og der er begrænset evidens for forekomsten.

Statiner opdeles i stoffer, der metaboliseres via CYP3A4 (atorvastatin, lovastatin og simvastatin), og stoffer, som bruger andre metaboliseringsveje (pravastatin, fluvastatin, og rosuvastatin).

De sidstnævnte har tendens til færre interaktioner, i særlig grad pravastatin, der som det eneste statin ikke metaboliseres via leverens CYP-enzymer.

Såfremt patienter er i behandling med atorvastatin, lovastatin eller simvastatin og har tegn på ovenstående bivirkninger, bør patientens øvrige medicin gennemgås for CYP3A4 hæmmere:

  • amiodaron 
  • ciclosporin
  • imatinib
  • ritonavir
  • clarithromycin
  • erythromycin
  • itraconazol
  • fluconazol
  • posaconazol
  • voriconazol
  • diltiazem
  • fibrater
  • proteasehæmmere mod HIV
  • grapefrugtjuice (>200 ml dagligt)

 

For at undgå bivirkninger bør man enten

  • skifte til et statin, der ikke metaboliseres af CYP3A4 (pravastatin, fluvastatin, og rosuvastatin)
  • dosisreducere statinpræparatet eller
  • seponere relevant interaktionsmedicin

Myopati i form af muskelsmerter er den hyppigste årsag til nedsat compliance hos statinbehandlede og fortjener derfor særlig opmærksomhed.

Fibrater kan, ved påvirkning af metaboliseringen af statiner, øge statinkoncentrationen i blodet. På grund af risiko for alvorlige bivirkninger herunder akut nyresvigt, bør den sjældne kombination af fibrat og statin opfattes som en specialistopgave.

 

Tabel 35.6.4: Lægemiddelinteraktioner med statiner (simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin)

Lægemiddel

Potentielle komplikationer

Anbefalinger

Fibrater bortset fra gemfibrozil (kontraindiceret)

Myopati, rhabdomyolyse, akut nyresvigt

Reducer statindosis betydeligt (f.eks. højest anbefalede simvastatin dosis 10 mg).

Amiodaron, amlodipin, diltiazem, nicotinsyre > 1 g/dgl. verapamil

Myopati

Halver statindosis (f.eks. højest anbefalede simvastatin dosis 20 mg).

Ticagrelor

Myopati

Reducer statindosis (f.eks. højest anbefalede simvastatin dosis 40 mg).

Anionbyttere

Myopati

Samtidig indtagelse af anionbyttere reducerer biotilgængeligheden med 40-50%, hvorfor statiner skal indtages mindst 2 timer før eller 4 timer efter anionbyttere.

Vitamin K-antagonister

Spontan blødning

Statiner øger virkningen af vitamin K-antagonister. Det anbefales, at INR måles før og kort efter opstart og efter seponering af statiner.

Grapefrugtjuice (>200 ml/dgl)

Myopati

Serumkoncentrationen af statin kan stige. Samtidig indtagelse af store mængder grapefrugtjuice frarådes.

Atazanavir, lopinavir/ritonavir

Myopati

Øger den maksimale plasmakoncentration. Simvastatin er kontraindiceret. Lovastatin anbefales pauseret. For fluvastatin og atorvastatin anbefales reduceret dosis.

Fluconazol

Myopati

Reducer statin dosis. Øget opmærksomhed på bivirkninger.

Fusidin

Myopati, rhabdomyolyse

Statiner bør pauseres ved behandling med fusidin og først genoptages 7 dage efter ophør med fusidin.

Ciclosporin

Rhabdomyolyse

Ciclosporin øger AUC for rosuvastatin ca. 7 gange og kombinationen er kontraindiceret.

Rifampicin

Nedsat serum-koncentration af statin

Rifampicin er en induktor af CYP3A4 og sænker statin koncentrationen. Dosisjustering i henhold til cholesterolmålinger.

Rød, kontraindiceret/ikke anbefalet.

Orange, overvej reduceret dosis.

Gul, overvej reduceret dosis ved øvrige ”gule farmaka” eller øvrige risikofaktorer (f.eks. nedsat nyrefunktion, lav kropsvægt, ældre patienter).

 

35.6.6 Anti-infektiøs medicin

Tillæg af visse typer anti-infektiøs medicin til anden farmakologisk behandling kan øge risikoen for betydende lægemiddelinteraktioner og dermed bivirkninger betydeligt. Mekanismen er både ændringer i tarmflora samt for nogle af lægemidlerne en påvirkning af P-glykoprotein (P-gp) og/eller CYP-enzymer. Det drejer sig hovedsageligt om gruppen af makrolider og "azoler" samt HIV-lægemidler. 

I kardiologisk sammenhæng kan både makrolider og flourokinoloner (særligt moxifloxacin) medføre QT-forlængelse.

Penicilliner og carbapenemer medfører sjældent interaktioner, men alle antibiotika og de fleste svampemidler samt antiviralia vil kunne øge eller i sjældnere tilfælde nedsætte den antikoagulerende effekt af warfarin.

De systemiske svampemidler nystatin, anidulafungin og caspofungin har ingen betydende interaktioner med de typiske kardiologiske lægemidler. 

Nedenstående tabeller er en oversigt over de vigtigste interaktioner samt behandlingsanbefalinger mellem kardiologiske lægemidler og makrolider samt "azoler".

  

Tabel 35.6.5 Lægemiddelinteraktioner med makrolider

 

Azithromycin

Clarithromycin

Erythromycin

Roxithromycin

Baggrund for interaktioner

Mulig P-gp hæmmer og påvirkning af bakterieflora i tarm.

Svag til moderat P-gp hæmmer og stærk CYP3A4 hæmmer. Påvirkning af bakterieflora i tarm.

Moderat hæmmer af CYP3A4 og P-gp. Påvirkning af bakterieflora i tarm.

Svag hæmmer af CYP3A4. Påvirkning af bakterieflora i tarm.

Digoxin

Substrat for P-gp.

Øget plasmakoncentration af digoxin. Evt. måling af S-digoxin samt monitorering af bivirkninger.

Warfarin

Substrat for bl.a. CYP3A4 og effekt påvirkelig af tarmflora.

Øget effekt af warfarin. Hyppig INR kontrol

Dabigatran, rivaroxaban, apixaban

Hæmmer P-gp og CYP3A4.

Øget absorption og koncentration af dabigatran, rivaroxaban og apixaban. Monitorer for blødning.

 

Statiner

Simvastatin, atorvastatin og lovastatin  er substrater for CYP3A4.

Øger moderat risikoen for rhabdomyolyse ved simvastatin, lovastatin og atorvastatin. Risikoen for pravastatin og rosuvastatin er ikke beskrevet, men kan ikke udelukkes. Pauser statin eller monitorer bivirkninger

Kombination med simvastatin og lovastatin frarådes.  Kombinationsbehandling med pravastatin og clarithromycin kan medføre øget plasmaoncentration af pravastatin.

Næppe klinisk betydende interaktion med statiner.

Antiarytmika Amiodaron, dronedaron, sotalol, flecainid

Øget risiko for QT-forlængelse. Kombination frarådes.

Calciumantagonister. Verapamil og diltiazem hæmmer CYP3A4. Amlodipin og felodipin er substrater for CYP3A4.

Ingen data.

Verapamil og diltiazem øger plasmakoncentrationen af clarithromycin og erythromycin og øger risikoen for QT forlængelse. Amlodipins og felodipins plasmakoncentration øges ved samtidig behandling med risiko for blodtryksfald. Kombination med verapamil og diltiazem frarådes. Monitorer blodtryk og overvej dosisjustering af felodipin og amlodipin.

Ingen data.

Ticagrelor.           

Substrat for CYP3A4

Ingen data.

Øget plasmakoncentration af ticagrelor. Kombination frarådes.

Ingen data

Ivabradin

Substrat for CYP3A4

Ingen data.

Øget plasmakoncentration for ivabradin og risiko for QT-forlængelse. Kombination frarådes.

Sildenafil

Substrat for CYP3A4

Ingen data.

Øget plasmakoncentration og dermed øget risiko for blodtryksfald. Kombination frarådes.

Ingen data

Rød, kontraindiceret/ikke anbefalet.

Orange, overvej reduceret dosis.

Gul, overvej reduceret dosis ved øvrige ”gule farmaka” eller øvrige risikofaktorer (f.eks. nedsat nyrefunktion, lav kropsvægt, ældre patienter).

 

Tabel 35.6.6: Lægemiddelinteraktioner med azoler (svampemidler)

 

Fluconazol

Voriconazol

Itraconazol,

Ketoconazol,

Posaconazol

Miconazol

Baggrund for interaktioner

Hæmmer CYP2C9 og i moderat grad CYP3A4 men dosisafhængigt

Hæmmer af CYP3A4 og CYP2C9

Markant hæmmer af CYP3A4 og P-glucoprotein

Hæmmer CYP3A4 også ved oral gel

Warfarin

Substrat for bl.a. CYP3A4 og effekt påvirkelig af tarmflora.

Dosisafhængig øget eksponering af warfarin. Kontrol af INR og mulig dosisreduktion af warfarin.

Dabigatran,

rivaroxaban,

apixaban

Moderat øget plasmakoncentration af rivaroxaban og apixaban. Observer bivirkninger.

Øget plasmakoncentration af rivaroxaban og apixaban. Kombination frarådes. 

Teoretisk øget eksponering af rivaroxaban og apixaban. Observer for bivirkninger.

Statiner

Simvastatin, atorvastatin og lovastatin er substrater for CYP3A4. Fluvastatin er substrat for CYP2C9.

Kan øge plasmakoncentration af fluvastatin og i mindre grad simvastatin og atorvastatin. Doser under 200 mg daglig kan bruges sammen med simvastatin, fluvastatin og atorvastatin under tæt monitorering af bivirkninger. Ved kortvarig behov for fluconazol pausér statinet, ellers reducer dosis. Skift evt. til pravastatin eller rosuvastatin.

Kan øge plasmakoncentration af simvastatin, lovastatin, atorvastatin og fluvastatin. Samtidig behandling frarådes. Pauser statin eller skift til pravastatin eller rosuvastatin. Hvis behandling med statin fortsættes da i lav dosis og under tæt monitorering af bivirkninger.

Kan øge plasmakoncentration af simvastatin, lovastatin og atorvastatin. Samtidig behandling frarådes. Pauser statin eller skift til pravastatin eller rosuvastatin.

Kan øge plasmakoncentration af simvastatin og fluvastatin. Pauser statin eller skift til pravastatin eller rosuvastatin. Hvis behandling med statin fortsættes da i lav dosis og under tæt monitorering af bivirkninger.

Calciumantagonister Verapamil og diltiazem hæmmer CYP3A4. Amlodipin og felodipin er substrater for CYP3A4.

Øget plasmakoncentration af amlodipin, felodipin, lercanidipin. Monitorer bivirkninger.

Ingen data

AT-II antagonister

Øget plasmakoncentration af losartan og irbesartan. Næppe klinisk betydning.

Øget plasmakoncentration af losartan. Kontroller BT. 

Ingen data

Ticagrelor

Substrat for CYP3A4.

Øget plasmakoncentration af ticagrelor. Kombination frarådes.

Ingen data

Ivabradin

Substrat for CYP3A4.

Øget plasmakoncentration af ticagrelor. Kombination frarådes. 

Ingen data 

Digoxin

Substrat for P-gp.

Ingen data

Øget plasmakoncentration af digoxin. Evt. måling af S-digoxin samt monitorering af bivirkninger.

Ingen data 

Rød, kontraindiceret/ikke anbefalet.

Orange, overvej reduceret dosis.

Gul, overvej reduceret dosis ved øvrige ”gule farmaka” eller øvrige risikofaktorer (f.eks. nedsat nyrefunktion, lav kropsvægt, ældre patienter).

 

35.6.7 ACE hæmmere/ angiotensin II-antagonister

Angiotensin-converting enzyme hæmmere (ACEi)/angiotensin II-antagonister (ARB) har generelt få farmakokinetiske lægemiddelinteraktioner, og evidensen for både årsag og hyppighed af interaktionsrelaterede bivirkninger er sparsom.

På trods af ACEi og ARB’s forskellige farmakodynamik og mangfoldige metaboliseringsveje både via nyrer og lever, er konsekvensen af lægemiddelinteraktioner i form af bivirkninger meget sammenlignelige.

Kombinationsbehandling med ACEi og ARB bør undgås på grund af mistanke om let øget cancerrisiko. Ingen af de to stofgrupper er i sig selv associeret med øget risiko for cancer. Desuden er en gavnlig effekt af kombinationsbehandling ved hypertension eller diabetisk nyresygdom ikke dokumenteret. 

Behandling bør kun i enkelte udvalgte tilfælde kombineres med reninhæmmere (sædvanligvis i specialistregi, se kontraindikationer). Dette kan forsøges hos patienter med vedvarende resistent hypertension på trods af anvendelse af samtlige farmaka i førstevalgsgruppen suppleret med spironolacton samt diuretikabehandling i forøget dosis.

I tabel 35.6.7 ses interaktioner, hvor der foreligger mindst moderat evidens.

Tabel 35.6.7 Lægemiddelinteraktioner med angiotensin-converting enzyme hæmmere (ACEi)/angiotensin II-antagonister (ARB)

Lægemiddel

Potentielle komplikationer

Anbefalinger

Kalium/kalium besparende diuretika.

Risiko for hyperkaliæmi.

Nyrefunktion og s-kalium bør kontrolleres regelmæssigt, specielt ved påvirket nyrefunktion.

Lithium

Øget risiko for lithiumtoxicitet.

S-lithium bør kontrolleres.

Rifampicin/ Rifabutin

Nedsætter AUC, øger clearance og nedsætter halveringstiden for losartan.

Øgning af losartandosis kan være nødvendig.

Aliskirin

Risiko for nefrotoxicitet, hyperkaliæmi og hypotension hos patienter med diabetes type 1 og 2 eller med svær til alvorlig nedsat nyrefunktion.

Kontraindiceret hos diabetikere og patienter med nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min).

NSAID

NSAID reducerer den blodstrykssænkende effekt. Risiko for nefrotoxicitet hos patienter med andre risikofaktorer for nyresvigt.

Kontrol af nyrefunktion og blodtryk anbefales ved tillæg af NSAID, når dette er nødvendigt som supplement til anden analgetisk behandling.

Allopurinol

Der er rapporteret om alvorlige overfølsomhedsreaktioner ved kombinationsbehandling med captopril og enalapril.

Overvej alternativer til captopril/enalapril.

Antidiabetika:                

Insulin, Sulfonylurinstoffer

Risiko for øget insulinfølsomhed og hypoglykæmi

Hyppig måling af blodsukker ved opstart og afslutning af kombinationsbehandling

Rød, kontraindiceret/ikke anbefalet. 

Orange, overvej reduceret dosis.

Gul, overvej reduceret dosis ved øvrige ”gule farmaka” eller øvrige risikofaktorer (f.eks. nedsat nyrefunktion, lav kropsvægt, ældre patienter).

 


 

Forfattere:

Afsnit 35.1: Gunnar Gislason; Emil Fosbøl; Anne-Marie Schjerning Olsen; Morten Schmidt; Henrik Enghusen Poulsen; Anne Merete Soja; Søren Jacobsen; Bo Christensen

Afsnit 35.2: Nicholas Carlson og Søren Galatius

Afsnit 35.3: Ann Banke, Jacob Møller, Morten Schou, Dorte Nielsen, Lars Køber, Steen Hvitfeldt Poulsen og Vibeke Guldbrand Rasmussen

Afsnit 35.4: Steen Pehrson, Peter Weeke og Henning Bundgaard 

Afsnit 35.5: Steen Hvitfeldt Poulsen, Vibeke Guldbrand Rasmussen, Jacob Møller og Gunnar Hilmar Gislason

Afsnit 35.6: Kathrine Bach Søndergaard; Birgitte Klindt Poulsen, Ljubica Vukelic Andersen, Erik Lerkevang Grove, Casper Bang, Jannik

Pallisgaard, Jonas Bjerring Olesen og Anne-Marie Schjerning Olsen.

 

Referenter: Christian Torp-Pedersen, Jesper Hallas (Afsnit 35.1 - 35.6), Espen Jimenez Solem (Afsnit 35.6)