28. Dyslipidæmi

Udarbejdet af DCS’ arbejdsgruppe for Præventiv Kardiologi og Hjerterehabilitering

Kapitlet er tilføjet opdaterede anbefalinger omkring anvendelsen af PCSK9-hæmmer  i forbindelse med revision 2017

28.1 Definition
28.2 Ætiologi
28.3 Inddeling af dyslipidæmi
28.4 Udredning
28.5 Behandling og monitorering af dyslipidæmi
28.6 Håndtering af patienter med mistænkt intolerans til statinbehandling


28.1 Definition

Gennemsnitlige værdier af lipider og lipoproteiner i befolkningen afhænger af alder og køn. Mål-værdi for plasma LDL-kolesterol afhænger af estimeret risiko for fremtidig hjertekarsygdom.

Nedenfor henvises til den europæiske risikoscore (SCORE) der estimerer 10-års risikoen for kardiovaskulær mortalitet, og hvor der nu foreligger et SCORE skema kalibreret efter danske mortalitetstal. Se kapitel 34: Forebyggelse af hjertesygdom.

Meget høj risiko
(Dokumenteret hjertekarsygdom (klinisk eller ved billeddiagnostiske undersøgelser); Diabetes mellitus (type 1 eller 2) med mindst en yderligere risikofaktor og/eller organpåvirkning; SCORE risiko ≥ 10 %)

  • Primært mål: Plasma LDL-kolesterol < 1,8 mmol/L

Høj risiko
(Diabetes mellitus (type 1 og 2) uden yderligere risikofaktorer eller organpåvirkning; Markant forhøjede enkeltstående risikofaktorer; SCORE risiko ≥ 5 % og < 10 %)

  • Primært mål: Plasma LDL-kolesterol < 2,6 mmol/L

Moderat risiko
(SCORE ≥ 1 % og < 5 %)

  • Primært mål: Plasma LDL-kolesterol < 3,0 mmol/L

Hos denne gruppe kan farmakologisk behandling overvejes ved høj relativ- og livtidsrisiko.

Lav risiko
(SCORE < 1 %)

  • Primært mål: Plasma LDL-kolesterol < 3,0 mmol/L

For denne gruppe, er der kun helt undtagelsesvis indikation for farmakologisk behandling selvom LDL-kolesterol er over målværdien. Eksempelvis ved meget alvorlig familieanamnese med tidlig indsættende hjertekarsygdom og/eller højt  (>50 mg/dl) lipoprotein(a) (Lp(a)).

I de europæiske guidelines, regnes desuden patienter med kronisk nyreinsufficiens (GFR < 30 ml/min) for havende meget høj risiko, og patienter med GFR mellem 30 og 60 ml/min som havende høj risiko. For danske forhold se rapport fra Dansk Nefrologisk Selskab – med repræsentation fra DCS - på www. cardio.dk.

SCORE anvendes ikke til personer med LDL-kolesterol > 6 mmol/L eller total kolesterol > 8 mmol/L eller personer med genetisk dyslipidæmi, herunder familiær hyperkolesterolæmi (FH), da sådanne personer per definition er i høj eller meget høj risiko for hjertekarsygdom. Ved meget højt plasma LDL-kolesterol som ved FH kan det være yderst vanskeligt at nå ovenstående måltal for plasma LDL-kolesterol. I så fald vil der ofte være behov for at den højest tolererede statindosis kombineres med Ezetimibe. Enkelte patienter med meget høj risiko kan blive kandidater til behandling med PCSK9-hæmmere, hvis de er langt fra behandlingsmålet (se nedenfor).

For HDL-kolesterol, triglycerider, non-HDL og apo-B tilstræbes (uden at være målværdier):

  • Plasma HDL-kolesterol > 1,2 mmol/L for kvinder og > 1,0 mmol/L for mænd
  • Plasma triglycerider < 1,7 mmol/L for begge køn
  • Non-HDL-kolesterol (beregnes som total kolesterol minus HDL-kolesterol) <2,6 mmol/L (ved meget høj risiko) eller <3,4 mmol/L (ved høj risiko)
  • ApoB <80mg/dL (ved meget høj risiko) eller <100mg/dL (ved høj risiko).

28.2 Ætiologi

Primær dyslipidæmi (genetisk og/eller livsstilsbetinget)

  • Genetisk dyslipidæmi:

Vigtigst er FH (se DCS holdningspapir om FH) med kraftigt øget risiko for tidlig hjertekarsygdom og familiær ophobning af hjertekarsygdom.

Sekundær dyslipidæmi: En række sygdomme, tilstande og medikamenter kan medføre dyslipidæmi. Hyppigst er:

  • Hypothyroidisme (thyroideascreening, måling af TSH)
  • Diabetes mellitus (HbA1C)
  • Nyresygdom (s-kreatinin; eGFR, urin-protein).
  • Leversygdom (ALAT; basiske phosphataser, bilirubin)
  • Alkoholoverforbrug
  • Medikamenter (fx højdosis glukokortikoid, cyklosporin og antiretrovirale lægemidler)

28.3 Inddeling af dyslipidæmi

28.3.1 Forhøjet plasma LDL-kolesterol

Forhøjelse af plasma LDL-kolesterol øger risikoen for hjertekarsygdom. Hos patienter med erkendt hjertekarsygdom er behandlingsmålet for LDL-kolesterol < 1.8 mmol/L og LDL-kolesterol anbefales reduceret med 50% hvis udgangspunktet er i intervallet (1,8 – 3,6 mmol/L). Derfor bør initieres højdosis statinbehandling,uanset om LDL-kolesterol ved baseline målingen allerede er tæt på 1.8 mmol/L. Hos patienter med LDL-kolesterol i dette interval efter akut koronart syndrom (og specielt i diabetes gruppen) bør overvejes tillæg af Ezetimibe, hvis der ikke opnås 50% reduktion med et statin alene.

28.3.2 Hypertriglyceridæmi

Høje niveauer af plasma triglycerider indebærer en øget risiko for udvikling af hjertekarsygdom. Ved plasma triglycerider vedvarende over 8-10 mmol/L er der endvidere risiko for udvikling af steatose og hæmoragisk pankreatitis.

28.3.3 Lavt HDL-kolesterol

Lavt HDL-kolesterol er stærkt associeret med udvikling af hjertekarsygdom, men synes ikke at være en kausal risikofaktor. Der er en metabolisk invers sammenhæng mellem plasmas indhold af triglycerider og HDL-kolesterol, således at personer med lavt HDL-kolesterol ofte har høje niveauer af triglycerider (og omvendt).

28.3.4 Kombineret dyslipidæmi

Forhøjelse af både LDL-kolesterol og triglycerider (ofte kombineret med lavt HDL-kolesterol) er ikke ualmindelig og er forbundet med en øget risiko for udvikling af hjertekarsygdom. Kombineret dyslipidæmi kan både være genetisk betinget eller sekundært til eksempelvist det metaboliske syndrom.


28.4 Udredning

Total kolesterol og HDL-kolesterol, der kan måles uden forudgående faste, indgår i risikovurdering i SCORE opdelt efter HDL-kolesterol niveau: 0,8 mmol/L; 1,0 mmol/L; 1,4 mmol/L og 1,8 mmol/L (se kapitel 34: Forebyggelse af hjertesygdom). Måling af fastende lipidstatus (total kolesterol, HDL- kolesterol, triglycerid og LDL-kolesterol) bør foretages ved forhøjede triglycerider i blodet (>4,0 mmol/L). Påtænkes medikamentel lipidsænkende behandling, bør der ved primær prævention måles lipidstatus 2 gange med mindst en uges interval. Ved stor variation (LDL-kolesterol > 0,5 mmol/L), foretages en ekstra prøve til fastlæggelse af niveauet.

Alle med dyslipidæmi undersøges for sekundær dyslipidæmi.

Ved FH og ved tidlig iskæmisk hjertesygdom (mænd < 55 år og kvinder < 60 år) tages stilling til familieudredning (se kapitel 32: Arvelige hjertesygdomme)

 


28.5 Behandling og monitorering af dyslipidæmi

28.5.1 Sekundær dyslipidæmi

Behandling rettes mod den udløsende årsag.

28.5.2 Generel behandling (livsstil)

Livsstilsændringer, inklusive kostomlægning (nedsat indtagelse af total og mættet fedt samt et kalorieindtag svarende til en passende vægt), fører til en gennemsnitlig sænkning af LDL- kolesterol på 10 %.

Ved hypertriglyceridæmi begrænses indtagelse af hurtigt resorberbare kulhydrater og alkohol, hvilket ofte har markant effekt. Ved lavt HDL-kolesterol anbefales optimering af livsstil (især motion og evt. vægttab) og intensivering af indsatsen over for modificerbare risikofaktorer, især LDL-kolesterol. Såvel hjertekar raske som hjertekar syge anbefales hjertesund levevis.

28.5.3 Medikamentel behandling af højt plasma LDL-kolesterol

Førstevalgspræparat er Atorvastatin 20-80 mg (80 mg ved akut koronart syndrom eller stabil iskæmisk hjertesygdom, se nedenfor), der reducerer plasma LDL-kolesterol med 40-55%. Alternativt kan Simvastatin 40 mg, der reducerer plasma LDL-kolesterol med  35-40 %, anvendes. Begge præparater har veldokumenteret effekt på forebyggelsen af hjertekarsygdom og er billige. Et andet veldokumenteret men dyrere alternativ er Rosuvastatin, der i dosis på 40 mg reducerer plasma LDL-kolesterol 50-55%. Hos ældre, personer med lav muskelmasse og ved øget risiko for interaktioner (se medicin.dk) bør en lavere dosis (fx Simvastatin 20 mg eller Atorvastatin 10-20 mg) anvendes. Andre statiner kan også benyttes.

Ved akut koronart syndrom anbefales behandling med atorvastatin 80 mg startet under indlæggelse uanset niveauet af LDL-kolesterol med mindre, der foreligger kontraindikationer. Samme anbefaling gælder personer med stabil iskæmisk hjertesygdom.

Supplerende behandling
Ved utilfredsstillende værdier af LDL-kolesterol trods maksimal tolereret statinbehandling kan det overvejes at supplere med Ezetimibe 10 mg eller anionbytter. Tillæg af Ezetimibe reducerer LDL-kolesterol med yderligere 15-20% og  er vist at reducere forekomst af fremtidig hjertekarsygdom hos patienter med erkendt iskæmisk hjertesygdom samt hos patienter med kronisk nyresygdom.

Antistoffer rettet mod pro-protein convertase subtilisin/kexin 9 (PCSK9-inhibitorer) er en ny gruppe af lægemidler, der reducerer LDL-kolesterol med 50-60%. Der foreligger aktuelt ikke dokumentation for, at PCSK9-inhibitorer reducerer forekomsten af hjertekarsygdom. PCSK9-inhibitorer er indtil videre forbeholdt et fåtal af patienter med enten alvorlig FH eller symptomatisk iskæmisk hjertesygdom hvor der ikke opnås acceptabel lipidprofil trods maksimal behandling med gængse præparater. Arbejdsgruppen for præventiv kardiologi og rehabilitering har revideret anbefalingen vedrørende, hvornår behandling med PCSK9-inhibitorer kan overvejes (Appendix Figur).

Det er kun speciallæger i kardiologi og endokrinologi, der kan søge om enkelttilskud, og behandlingen bør varetages af specialister med særlig viden og erfaring inden for området.

Figur 28.1: Anbefalinger vedrørende anvendelse af PCSK9 inhibitorer

Forkortelser: FH: Familiær hyperkolesteroæmi

* Polyvaskulær sygdsom: iskæmisk hjertesygdom og iskæmisk apopleksi eller iskæmisk hjertesygdom og perifer arteriel sygdom

** Risikofaktorer: Familiær disposition, mandligt køn, hypertension, diabetes (type 1 og 2), Lp(a) > 50 mg/dL, HDL < 1,0 mmol/L for mænd, 1,2 mmol/L for kvinder og <50% LDL reduktion på gængs behandling.

*** Anionbytter skal forsøges hvis LDL-kolesterol < 20% fra målet.

 

28.5.4 Medikamentel behandling af højt triglycerid og/eller lavt HDL-kolesterol

Ved triglycerider vedvarende over 8-10 mmol/L er der som tidligere nævnt risiko for udvikling af steatose og hæmoragisk pankreatitis, og hos disse patienter kan der være behov for at tillægge et fibrat (gemfibrozil 600 mg x 2) eller alternativt fiskeolie i dosis på mindst 3-4 g/dag. Hos personer uden hjertekarsygdom men med let til moderat isoleret triglycerid forhøjelse tilrådes tilbageholdenhed med lipidsænkende lægemidler. Behandling af meget høje triglycerider er en specialistopgave.

Hos patienter med hjertekarsygdom og dyslipidæmi karakteriseret af høje triglycerider og lavt HDL-kolesterol kan behandling med gemfibrozil 600 mg x 2 overvejes til udvalgte patienter som regel i kombination med et statin. Kombinationsbehandling af statin og gemfibrozil er forbundet med en øget risiko for muskelgener og rhabdomyolyse og er en specialistopgave.

28.5.5 Behandlingsmonitorering

Lipidstatus og sikkerhedsparametre (ALAT og evt. kreatininkinase (CK) 4-6 uger efter start og dosisændring og herefter 1-2 gange årligt.

Før behandling:

  • Hvis ALAT er > 3 x øverste normalgrænse eller CK er > 5 x øverste normalgrænse påbegyndes behandling normalt ikke.

Under behandling:

  • Hvis ALAT er > 3 x øvre normalgrænse må det overvejes at pausere behandlingen og ALAT kontrolleres efter 4-6 uger (efter 1-2 uger ved meget høje værdier).                                                    
  • Hvis CK er > 5 x øvre normalgrænse pauseres behandlingen og værdien kontrolleres efter 2 uger.                                                                                                                                                                                                                    
  • Ved markant CK forhøjelse (>10 x øvre normale grænse) skal statinbehandlingen stoppes umiddelbart grundet risiko for rhabdomyolyse der er en sjælden (<1:10.000) bivirkning til statinbehandling, hvor der er massiv forhøjelse af CK (referenceværdier for CK er typisk < 200 U/l og ved rhabdomyolyse er CK hyppigt > 20.000 U/l). Efterfølgende nøje vurdering med henblik på evt. genoptagelse af statinbehandling.

28.6 Håndtering af patienter med mistænkt intolerans til statinbehandling

Klager over bivirkninger i forbindelse med statinbehandling er ofte en udfordring i klinisk praksis. I placebokontrollerede studier er rapporterede bivirkninger hos statinbehandlede imidlertid sjældent hyppigere end hos placebobehandlede.

Risikoen for bivirkninger øges ved kombinationsbehandling mellem statiner og gemfibrozil og for nogle statiners (atorvastatin, simvastatin og lovastatin) vedkommende ved samtidig behandling med farmaka, der inhiberer CYP3A4 (for eksempel amiodaron, calcium-blokkere, visse antibiotika, svampemidler og immunosuppressiva eller via andre interaktionsmekanismer se medicin.dk).

Der er ikke med sikkerhed klinisk betydende forskel mellem de enkelte statiner og deres bivirkningsprofil fraset ved interaktionsproblematikker (se medicin.dk). Såfremt der er tidsmæssig sammenhæng mellem statinbehandling og gener, og disse forsvinder kort efter seponering af statin og recidiverer ved genoptagelse, taler det for en kausal sammenhæng. I øvrigt:

  • Revurder indikation og evt. dosisreduktion af statin.                                                                                                   
    • Prøv et andet statin (2-3 statiner forsøges). Statiner med lang halveringstid (atorvastatin og rosuvastatin) kan forsøges givet i lav dosis (5-10 mg) 1-3 x ugentligt.                                                        
    • Såfremt statin slet ikke tolereres eller i en dosis, der giver utilstrækkelig effekt, kan der anvendes/suppleres med Ezetimibe eller evt. anionbytter. Hos enkelte kan PCSK9-inhibitor behandling være en mulighed.

Forfattere: Martin Bødtker Mortensen, Erik Berg Schmidt, Helle Kanstrup, Pernille Corell, Finn Lund Henriksen, Merete Heitmann,  Lia E. Bang

Referenter: Ib Christian Klausen og Henrik Kjærulf Jensen