35. Farmaka og kardiovaskulære komplikationer

Revideret af DCS’ arbejdsgruppe for kardiovaskulær farmakoterapi
Opdateret 09 apr 2024 16:42Visninger: 2967
Kapitlet er i forbindelse med årets revision ændret på følgende områder:
35.1: Risici, diclofenac, thromboembolisme og blødning. 35.2: Anbefaling om væsketerapi. Nomenklatur ift. KIDGO-guidelines. 35.4: Ekkokardiografi ved behandlingsopstart. 35.5: Forkortet. Tabel om ACEi/ARB er udgået.

35.1 NSAID og hjertesygdom

Morten Schmidt, Bo Christensen

35.1.1 Baggrund

NSAID hæmmer enzymet cyclooxygenase (COX), som har to isoenzymer (COX-1 og COX-2). NSAID anvendes for dets smertestillende og anti-inflammatoriske egenskaber. Potentielle bivirkninger ved NSAID inkluderer gastrointestinal blødning og ulcus, men også kardiovaskulær sygdom.

35.1.2 NSAID og risiko ved specifik hjertekarsygdom

Iskæmisk hjertesygdom

  • brug af nyere selektive COX-2 hæmmere (coxibs), diclofenac og højdosis ibuprofen (>1200 mg/dag) er forbundet med øget risiko for myokardieinfarkt
  • den absolutte risiko for myokardieinfarkt er proportional med behandlingslængden. Den absolutte risiko er højest for patienter med kendt kardiovaskulær sygdom, men også forhøjet hos raske individer med øget risiko for kardiovaskulær sygdom eller påvist non-obstruktiv koronar sygdom ved hjerte-CT
  • den relative risiko for myokardieinfarkt øges umiddelbart efter opstart af NSAID behandling. Der er således ikke holdepunkter for antagelser om risiko-frie behandlingsperioder
  • den øgede risiko ved brug af diclofenac er på højde med coxibs og højere end andre ældre COX-2 hæmmere (etodolac og meloxicam) og nonselektive NSAID (ibuprofen og naproxen). Der er øget risiko ved brug af både høj og lav dosis diclofenac

Hjerteinsufficiens

  • brug af NSAID kan medføre væskeretention, forværring af perifere ødemer og lungestase
  • brug af NSAID fordobler den relative risiko for udvikling af hjerteinsufficiens og øger risikoen for genindlæggelser for hjerteinsufficiens
  • brug af NSAID er associeret til iskæmiske komplikationer hos hjertesvigtspatienter

Hypertension

  • NSAID øger hos raske risikoen for udvikling af behandlingskrævende arteriel hypertension med op til 50% og forårsager en gennemsnitlig stigning i det systoliske blodtryk på 2-4 mmHg.
  • NSAID kan medføre et fald i GFR på op til 25% og derved risiko for udvikling af nyreinsufficiens, særligt ved samtidig brug af diuretika og ACE-hæmmere/AT2-antagonister (såkaldt ”tripple whammy”).
  • NSAID øger risikoen for destabilisering af blodtryksregulering grundet kompromitteret effekt af diuretika og ACE-hæmmere/AT2-antagonister.

Atrieflimren

  • brug af NSAID er associeret til øget risiko for atrieflimren
  • risikoen er størst lige efter opstart af behandlingen og ved brug af COX-2 selektive NSAID

Venøs tromboembolisme

  • brug af NSAID er associeret til øget risiko for dyb venetrombose og lungeemboli
  • samtidig brug af NSAID og hormonale kontraceptiva er associeret til en betydelig øget risiko for venøs tromboembolisme hos yngre kvinder

Blødning

  • samtidig brug af NSAID og antitrombotika (både pladehæmmere og antikoagulantia) øger blødningsrisikoen hos patienter med iskæmisk hjertesygdom, atrieflimren og venøs tromboembolisme.

Livsstil

  • livsstils risikofaktorer og lav socioøkonomisk status er forbundet med øget NSAID brug
  • den forhøjede relative risiko for kardiovaskulære events ved NSAID brug hos raske personer ses både hos personer med og uden tilstedeværelsen af individuelle risikofaktorer (undersøgt for BMI, rygning, alkoholoverforbrug, diabetes, inaktiv livsstil, forhøjet kolesterol, og lav socioøkonomisk status)

35.1.3 Behandling

  • NSAID anbefales som en del af behandlingen af akut perikarditis, men frarådes ellers generelt til hjertepatienter eller raske personer i øget risiko for kardiovaskulær sygdom.
  • NSAID til hjertepatienter udskrives overvejende i almen praksis (90%). Andelen af hjertepatienter der udskrives NSAID til inden for et år efter diagnosetidspunktet er stadig højt (14%).
  • alternativer til NSAID behandling bør tage udgangspunkt i den enkelte patient og dennes øvrige sygdomstilstande og kan indeholde non-farmakologiske tiltag (f.eks. træning, afspænding, tværfaglig rehabilitering, sygdomsmestring, gode søvnvaner og fordeling af aktiviteter hen over hele dagen) og/eller andre analgetika som f.eks. paracetamol.
  • påkrævet anvendelse af NSAID i behandlingen af komorbide tilstande hos patienter med kendt hjertekarsygdom bør kun finde sted ved særlige indikationer, hvor der ikke er andre alternativer og efter grundig overvejelse af risiko og gavn af behandlingen. Samråd på tværs af specialer (reumatologi, kardiologi og smerteklinikker) kan ofte være nødvendigt. Der henvises til DCS’ holdningspapir for NSAID behandling hos patienter med hjertekarsygdom.

Til behandling af kroniske smerter henvises desuden til den trinvise tilgang i Sundhedsstyrelsens Smerteguide (https://www.sst.dk/da/Udgivelser/2019/Smerteguide) Her hovedpunkter:

  • paracetamol er 1. valg. Effekt ved langtidsbehandling (>6 uger) er ikke belyst
  • analgetikum til neuropatiske smerter anvendes ved neuropatisk komponent
  • ved kroniske, nociceptive smerter er balancen mellem effekt og bivirkninger ved langtidsbehandling med opioid uhensigtsmæssig for de fleste patienter. Langtidsbrug øger risikoen for bl.a. afhængighed, aftagende effekt og opioidinduceret hyperalgesi. Opioider kan være indiceret hos få patienter med svære invaliderende smerter. Gennemsnitligt opnår kun ca. 10 % en klinisk relevant effekt i løbet af 3-6 måneder ift. placebo. Her vælges døgndækkende behandling med depotpræparat. Optrapning kan med fordel foregå alene med depotpræparat. Seponér opioid, hvis klinisk relevant effekt ikke nås inden for de første 1-2 måneder

35.2 CT røntgenkontrast og kardiovaskulære komplikationer

35.2.1 Baggrund

Jodholdige kontraststoffer består af trijod benzen derivater og inddeles på baggrund af kemisk struktur i non-ioniske dimerer ellers non-ioniske monomerer. Alle kontraststoffer anvendes intravaskulært til fremstilling og visualisering af anatomiske strukturer. Kontraststofferne udskilles uomdannet gennem nyrerne.

Der er ikke krydsallergi mellem iodholdige fødevarer, iodholdige farmaka og iodholdige røntgenkontrastmidler

35.2.2. Bivirkninger

Bivirkningerne ses hos ≤3% af patienterne i form af opkastning, kløe, sved, varmefølelse, udslæt, ansigtsødem, larynxødem, lungeødem, kramper, nyrepåvirkning, respirationsstop og hjertestop. Behandlingskrævende reaktioner ses hos ca. 0,04%, mens letale reaktioner forekommer yderst sjældent, ca. ved 1:1.000.000 undersøgelser. De allergilignende bivirkninger er dosisuafhængige, hvilket ikke gør sig gældende ved de ikke-allergilignende reaktioner, f.eks. ved kontrastinduceret akut nyreinsufficiens.

Størstedelen af behandlingskrævende reaktioner sker inden for de første 20 minutter. Senreaktioner (bivirkninger), startende mere end 1 time efter kontraststofinjektionen, kan være feber, kulderystelser, udslæt, kløe, ledsmerter, diarre, kvalme, hovedpine og i enkelte tilfælde hypotension, som sjældent er behandlingskrævende. Senreaktioner, fraset nyrepåvirkning, er dosis uafhængige. Størstedelen af de sene hudreaktioner ses efter en latenstid på 3 timer til 2 dage efter kontraststofundersøgelsen og forsvinder oftest efter 1-7 dage.

35.2.3 Kontraststofs allergi

Præsentation

  • urtikaria
  • bronkospasme
  • lungeødem
  • angioødem
  • hypotension/shock

Profylakse

Overordnet er hjertesyge patienter samt patienter med astma/allergi, kendt tidligere kontrastreaktion og nyresygdom i øget risiko for kontrast allergi.  

Hos patienter med risiko for udvikling af kontraststofsreaktion kan præmedicinering (paraplydække) f.eks. gennemføres således: 

  • aftenen inden proceduren:
    • tablet Prednisolon 30 mg
    • hvis patienten ikke kan tage tabletter gives inj. hydrocortison (Solu-Cortef) 100 mg i.v. eller inj. methylprednisolon (Solu-medrol) 40-80 mg i.v.
  • på proceduredagen (morgen) 
    • Hydrocortison (Solu-Cortef) 100 mg i.v. eller inj. methylprednisolon (Solu-medrol) 40-80 mg i.v.
    • Clemastin (Tavegyl) 2 mg i.v.
  • ved uopsættelig undersøgelse (akut KAG, subakut hjerte CT mv.) kan paraplydække gennemføres så snart undersøgelsen er besluttet og senest når patienten er på lejet med
    • Hydrocortison (Solu-Cortef) 100 mg i.v. eller inj. methylprednisolon (Solu-medrol) 40-80 mg i.v.
    • Clemastin (Tavegyl) 2 mg i.v.

Behandling

Urticaria: Antihistamin, f.eks. clemastin 2 mg iv.

Bronkospasme: Ilt på maske, Beta2 inhalation, antihistamin, f.eks. clemastin 1-2 mg i.v, adrenalin 0,5mg i.m., hydrocortison 400 mg i.v. (eller 80 mg methylprednisolon i.v.)

  • let bronkospasme: Beta2 inhalation
  • moderat bronkospasme: Adrenalin 0,5 mg i.m. Kan gentages efter 15 min ved manglende effekt

Svær bronkospasme/angioødem/larynxødem: Tilkald anæstesi. Luftveje sikres, ilt på maske evt. intubation eller tracheostomi, antihistamin, f.eks clemastin 2 mg i.v., adrenalin.

  • lettere tilfælde: Adrenalin 0,5 mg i.m. Kan gentages efter 15 min ved manglende effekt
  • moderate/svære tilfælde: Adrenalin 0.05 mg i.v. i refrakte doser (1 ml adrenalin iblandes 20 ml isotonisk NaCl – der gives 1 ml opblanding per dosis) gentages til effekt under BT- og EKG-monitorering, derefter infusion 0,001-0,005 mg/min

Hypotension/shock: Adrenalin 0,05 mg i.v. i refrakte doser (1 ml adrenalin iblandes 20 ml isotonisk NaCl – der gives 1 ml opblanding per dosis) gentages hvert minut til blodtryksmål er nået, derefter infusion 0,001-0,005 mg/min, isotonisk NaCl (0,9%) 1-3 l i første time, ilt på maske, hydrocortison 200 mg i.v. (eller methylprednisolon 80 mg iv), og antihistamin f.eks. clemastin 2 mg i.v.

35.2.4 Kontrastinduceret akut nyreinsufficiens (CI-AKI)

CI-AKI udvikles med større sandsynlighed hos patienter med eksisterende nyrefunktionsnedsættelse. Toksiciteten af kontrast øges ved dehydrering, akut nyreinsufficiens og ved stigende kontrastforbrug. Det er derfor særligt vigtigt at undgå dehydrering før kontrasteksponering hos patienter med kendt nedsat nyrefunktion eller ved mistanke om dette.

CI-AKI defineres som en stigning i plasma kreatinin > 26.5 umol/l indenfor 48 timer af kontrasteksponering eller 1.5 x baseline inden for 7 dage af kontrasteksponering. Nyrepåvirkningen når sit maksimum efter 2-3 døgn og er som hovedregel reversibel indenfor 7-10 dage.

Risikoen for CI-AKI er betinget af en række patient- og procedurerelaterede faktorer, herunder særligt avanceret kronisk nyresygdom (eGFR < 30ml/min/m2).

Profylakse mod CI-AKI

Præprocedure

  • vurder nyrefunktionen ved eGFR (CKD-EPI formlen er bedst valideret). Ved forudgående akut nyrefunktionspåvirkning anvendes p-kreatinin, da eGFR er udtryk for steady-state og dermed forbundet med diagnostisk latens
  • pauser al ikke-nødvendig nefrotoksisk medicin
  • sørg for at patienten er euvolæm

Peri- og postproceduralt

  • begræns mængden af kontrast mest muligt
  • sørg for tilstrækkeligt indtag af peroral væske
  • anvendelse af diuretika ved akut nyresvigt forbeholdes patienter med manifest overhydrering
  • indlagte patienter bør have kontrolleret væsketal dagen efter samt 3-5 dage postproceduralt

Ved eGFR <30 ml/min/1.73m2, hjertesvigt, leversvigt, diabetes med senkomplikationer, eller tidligere CI-AKI kan behandlingen individualiseres.

Nyreinsufficiens bør ikke afholde gennemførsel af nødvendige kontrastundersøgelser.

35.2.5 Behandling af patienter med kendt nyreinsufficiens

Forberedelse

  • undgå NSAID, gentamycin, nylig start eller optitrering af ACE/ATII hæmmere, diuretika eller anden nefrotoksisk behandling
  • tilstræb interval >72 timer mellem kontrastudsættelse
  • begræns mængden af kontrast mest muligt

Der er ikke evidens for anvendelse af præprocedure væsketerapi. 

Behandling af patienter med terminal eller dialysekrævende nyreinsufficiens kan fordre særlige forholdsregler, idet kontrastbehandling til patienter med begrænset restdiurese er forbundet med øget risiko for manifest kronisk dialysebehov.

Der er ikke evidens for anvendelse af postprocedural dialyse mhp. øget kontrastudskillelse efter CT-kontrasteksponering blandt patienter med kronisk nyreinsufficiens.

35.2.6 Metformin

  • kan fortsættes ved normal nyrefunktion hos stabile patienter
  • ved nedsat nyrefunktion (eGFR <45 ml/min/1.73m2 eller tilsvarende forhøjet p-kreatinin) anbefales det at pausere metformin 48 timer før invasiv undersøgelse om muligt. Metformin kan genoptages 48 timer efter proceduren, såfremt nyrefunktionen ikke er forringet
  • ved indikation for akut invasiv undersøgelse hos diabetespatienter med nedsat nyrefunktion skal fordele versus risici overvejes. Metformin pauseres, passende hydrering af patient sikres og nyrefunktionen følges tæt efterfølgende
  • ved stigende p-kreatinin postproceduralt pauseres metformin, ACE/ATII hæmmere, NSAID og anden nefrotoksisk behandling til p-kreatinin er i vanligt niveau. Pausering af diuretika bør gennemføres ved tegn til volumedepletering

35.3 Psykofarmaka og kardiovaskulær sikkerhed

Jakob Hartvig Thomsen, Henning Bundgaard, Steen Pehrson

35.3.1 Psykofarmaka og hjertet

Flere psykofarmaka kan udløse alvorlig ventrikulær arytmi (proarytmi), som i værste fald kan være dødelig. Opmærksomheden har i særlig grad været rettet mod farmaka, som forlænger hjertemuskelcellernes repolarisering og derved øger det elektrokardiografiske QT interval, som associeres med optræden af torsade de pointes ventrikulær takykardi (TdP-VT). TdP-VT kan degenerere til ventrikelflimren.

35.3.2 Risikofaktorer

En række faktorer øger risikoen for lægemiddelinduceret TdP-VT:

  • alder ≥65 år
  • hjertesygdom: Hjertesvigt, tidligere myokardieinfarkt samt præeksisterende forlænget QT-interval (QTc >480 ms)
  • familieanamnese med visse typer arytmisygdom
  • hjertesymptomer (synkoper, palpitationer, dyspnø eller brystsmerter)
  • bradykardi
  • elektrolytforstyrrelser, specielt for lavt plasma-kalium <3,5mol/l
  • behandling med to eller flere QT forlængende lægemidler, herunder også somatiske lægemidler
  • nedsat levermetabolisme (pga. nedsat leverfunktion eller lægemiddelinteraktion)
  • høj dosis og anvendelse af lægemidler med interaktion, der øger koncentrationen af QT forlængende lægemidler
  • anoreksia nervosa

35.3.3 Algoritme mhp. reduktion af risiko for hjertearytmi og pludselig død

Algoritmen (Figur 35.1) er vejledende ved vurderingen af den kardiale risiko i forbindelse med farmakologisk behandling af psykiatriske tilstande.

Psykofarmaka inddeles jvf Tabel 35.1 i ”grønne præparater” uden risiko for QTc forlængelse, ”gule præparater” med risiko for let QTc forlængelse, evt. kun under visse omstændigheder; og ”røde præparater” med risiko for øget QTc forlængelse og dokumenteret risiko for arytmi. Algoritmen er tilpasset med en differentieret tilgang til indledning af behandling, hvor det ved gule og røde præparater som udgangspunkt anbefales, at der foretages en risikovurdering, herunder, at der foretages EKG-vurdering før behandlingsstart. Ved indledning af behandling med røde præparater bør der foreligge en vurdering af den kardiologiske risikoprofil. Ved enkelte gule præparater kan EKG udskydes før opstart.

Algoritmen er ikke baseret på et entydigt videnskabeligt grundlag, men overvejende på konsensus. For at gøre algoritmen brugbar i klinisk sammenhæng, har det været nødvendigt at anføre specifikke krav/grænser. Disse skal anvendes ud fra en samlet klinisk vurdering, herunder behandlingsbehovet.

Med den nuværende viden er det ikke muligt at beregne en risikoscore, som kvantitativt udtrykker risikoen for lægemiddelinduceret proarytmi. Det bedste praktiske råd er derfor at være særlig opmærksom på øget risiko udtrykt ved risikofaktorerne (jf. punkt 35.3.2), jo flere risikofaktorer, der foreligger, desto højere proarytmisk risiko. Endvidere skal man være opmærksom på, at lægemiddelinteraktioner vil kunne øge risikoen for arytmi

Ved mistænkt eller påvist hjertesygdom anbefales det, at behandlingen af patienten foregår i samarbejde med kardiolog.

Akut antipsykotisk behandling

Ved behov for akut antipsykotisk behandling af hjertesyge patienter, anbefales det at vælge et grønt eller gult præparat. Ved behandling med røde præparater må monitorering under indlæggelsen overvejes, hvilket også kan være indiceret af psykiatriske grunde. En sådan monitorering omfatter

  1. udspørgen om arytmisuspekte symptomer (palpitationer, nærsynkoper og synkoper)
  2. elektrokardiografisk telemetri og/eller hyppige EKG-optagelser

Behandling bør generelt foregå under observation iht. algoritmens »Hjertekontrol« (Figur 35.1). Ved utilstrækkelig behandlingseffekt bør anden farmakologisk monoterapi tilstræbes før kombinationsbehandling iværksættes, idet samtidig behandling med to eller flere gule og røde præparater antages at øge risikoen for arytmi betydeligt. Hvis kombinationsbehandling er nødvendig bør »Hjertekontrol« følges – uanset om patienten har hjertesygdom eller ej.

Hvis udgangs-EKG viser QTc >480 ms (uden grenblok, dvs QRS <~120 ms) anbefales drøftelse med kardiolog, såfremt behandling med QT forlængende præparat overvejes. Hvis der observeres QTc >500 ms eller en øgning af QTc på >60 ms i forhold til det initiale EKG, bør seponering overvejes. Ved hjertefrekvens ≤80 slag i minuttet anbefales ved EKG aflæsningen Bazett’s korrektion (QTc = QT/RR1/2) og ved >80 slag i minuttet anbefales Fridericia’s korrektion (QTc = QT/RR1/3). 

Nye hjertesymptomer, specielt arytmisuspekt synkope, eller øgning af QTc til >500 ms eller med mere end ca. 15% (60 ms), må opfattes som kardiale risikomarkører. Seponering eller evt. dosisreduktion skal overvejes og alternativ behandling med et ”grønt” præparat bør overvejes på ny. Fortsat behandling bør kun finde sted, hvis patienten kardialt set er asymptomatisk og på tvingende indikation – og efter drøftelse mellem psykiater og kardiolog. Hvis man fortsætter behandlingen, bør det være under skærpet kontrol. Det er i denne sammenhæng afgørende, at kardiologen får adgang til alle relevante EKG’er og ikke kun et enkelt, samt oplyses om den kliniske problemstilling, somatisk sygdom og den medicinske behandling.

Hvis der under psykofarmakabehandling opstår QTc >550 ms (uden samtidigt grenblok), med eller uden symptomer, bør der straks tages kontakt til kardiolog mhp. eventuelt behov for telemetri. Ved så abnorme værdier af QTc vil der oftest være iøjnefaldende abnorme T-takker i form af to-puklethed, med udtalte U-takker med større amplitude end T-takkerne, eller flade langstrakte T-takker.

Ved anvendelse af gule og røde præparater bør patienterne informeres om, at nye hjertesymptomer, særlig hjertebanken, nærbesvimelser eller besvimelser, bør føre til umiddelbar lægekontakt.

En lang række andre lægemidler kan påvirke ventriklernes repolarisering og forlænge QT-intervallet. Der henvises til hjemmesiden www.crediblemeds.org for en komplet liste. Indenfor kardiologiske lægemidler drejer det sig særligt om klasse III antiarytmika (dronedarone, sotalol og amiodaron), flekainid i sjældne tilfælde samt lægemidler, der kan forårsage hypokaliæmi (tiaziddiuretika, loopdiuretika).

35.3.4 Anbefalinger ift. psykofarmakologisk behandling af patienter med kongenit Lang QT Syndrom (LQTS)

Patienter med kongenit LQTS inkluderer en mindre gruppe patienter, hvor særlig agtpågivenhed er anbefalet i forhold til psykofarmakologisk behandling. Evidensniveauet er generelt meget sparsomt, om end enkelte præparater som udgangspunkt kan anvendes.

Eksempler på præparater, der kan anvendes ved kongenit LQTS, er antidepressiva som agomelatin og vortioxitin, som ikke medfører QT forlængelse samt antiepileptika som Carbamazepin, Lamotrigen og Valproat. Angstdæmpende medicin som benzodiazepiner og gabapentin samt medicin mod motorisk uro som biperiden og orphenadin kan anvendes. Ved behandling af narkolepsi kan modafinil og natriumoxybat anvendes, og melatonin kan anvendes mod søvnløshed. Dertil kan præparater mod alkoholafhængighed anvendes (disulfram, acamprosat, naltrexon, nalmefen).

Der anbefales som udgangspunkt at fremsøge præparatet på www.crediblemeds.org ift. opdateret anbefaling før opstart af behandling. En specifik liste med "Drugs to be avoided by Congenital Long QT patients” kan findes efter registrering af gratis brugerkonto på hovedsiden.

Ved uopsættelig behandlingsindikation uden mulighed for brug af anbefalede præparater, bør der konfereres med kardiolog ift. valg af præparat og evt. behov for monitorering under opstart.

35.3.5 Særlige forhold ved behandling af børn og unge

Selvom danske børn og unge generelt har et godt somatisk helbred, anbefales det som udgangspunkt at man ud fra et forsigtighedsprincip vurderer kardielle risikofaktorer og vurderer et baseline EKG på alle børn under 18 år, der startes i behandling med lægemidler med proarytmisk risiko, dvs. præparater markeret som gule og røde i Tabel 35.1. I øvrigt følges algoritmen (Figur 35.1).

Figur 35.1: Algoritme til anvendelse ifm. behandling med psykofarmaka for at reducere risikoen for at udvikle hjertearytmi og pludselig død

DCS NBV 2024 35 1

*Patienter med grenblok (venstre (LBBB) som højresidigt (RBBB) eller ventrikulært pacet rytme og forlænget QT interval anbefales konfereret med kardiolog.  En metode til vurdering af QTc intervallet hos denne gruppe er QT (målt i ms) fratrukket 50% af QRS bredden i ms og efterfølgende vanlig korrektion for hjertefrekvens.

Der henvises til rapporten ”Arytmi-risiko ved anvendelse af psykofarmaka” vedr. anbefalinger ift. personer med kongenit langt QT syndrom samt børn og unge.

 

Tabel 35.1: Psykofarmakas proarytmiske sikkerhedsprofil
 DCS NBV 2024 tabel 35 1
*Myokarditis, takykardi med reduceret hjertefrekvensvariabilitet, sekundært hjertesvigt, ortostatisk hypotension.
**Sinustakykardi, arytmirisiko via forlænget PR (AV-blok), QRS og QTc (ventrikulære arytmier). Hypotension via fald i perifer modstand.
***Hypertension, postural hypotension, hedeture (hot flashes) og arytmirisiko via forlænget QRS og QTc interval.
****Sinusknude dysfunktion / bradykardi.

35.4 Cabergolin og hjerteklapsygdom

Vibeke Guldbrand Rasmussen, Caroline Michaela Kistorp

35.4.1 Definition

Den ergotamin-deriverede dopamin-agonist cabergolin kan medføre fibrose på hjerteklapperne og derved give anledning til klapinsufficiens.

Cabergolin bruges i begrænset omfang i behandlingen af Parkinsons sygdom, på grund af de fibrotiske bivirkninger.

I mindre doser anvendes cabergolin til restless legs syndrom samt ved hyperprolaktinæmi (Dostinex).

35.4.2 Udredning

Ved cabergolin behandling og opstart heraf:

  • overveje henvisning til ekkokardiografi før iværksættelse af behandlingen
  • ved højdosis (≥2 mg/uge) anbefales ekkokardiografi hvert andet år
  • ved lavdosis behandling (< 2 mg/uge) kan ekkokardiografisk kontrol bestemmes individuelt, men bør gennemføres mindst hvert 5. år. Patienterne bør vurderes klinisk årligt i behandlingsansvarlige afdeling og henvises til ekkokardiografi ved ny mislyd.

35.4.3 Prognose

Ved påvist klapforandringer er der grund til at antage, at fortsat cabergolin behandling vil forværre klappåvirkning. Der er utilstrækkelig viden om, hvorvidt seponering af cabergolin medfører regression af klapforandringerne.

35.4.4 Behandling

Seponering af cabergolin bør ske ved

  • påvist moderat, klinisk betydende klapsygdom på de venstresidige klapper* og/eller
  • moderat til svær pulmonal hypertension

*Progression fra let til moderat tricuspidal insufficiens giver ikke i sig selv indikation for seponering af cabergolin, men kræver en grundig vurdering af tricuspidalklappens morfologi og mobilitet samt udelukkelse af sekundær påvirkning af tricuspidalklappen

Ved let insufficiens af de venstresidige hjerteklapper og/eller let pulmonal hypertension må videre behandling bero på en individuel vurdering. 

Ved påvist klapsygdom følges patienten jf. Kapitel 6: Hjerteklapsygdom.

35.5 Interaktioner og kardiovaskulære komplikationer

Anders Nissen Bonde, Maja Hellfritzsch Poulsen

35.5.1 Baggrund

Lægemiddelinteraktioner opstår, når et lægemiddel ved sin tilstedeværelse i kroppen ændrer effekten af et andet. Lægemidler kan også interagere med fødemidler og naturlægemidler. De fleste lægemiddelinteraktioner har ingen klinisk relevans, mens nogle kan have negative konsekvenser for patienten i form af toxicitet eller suboptimal effekt. Visse lægemiddelinteraktioner er ønskede og dermed en del af den klinisk farmakologiske behandling, fx ved hypertension.

Dette kapitel gennemgår de vigtigste og/eller hyppigste interaktioner med kardiologiske lægemidler. Målet er at skabe overblik for læger i den daglige behandling af den kardiologiske patient. Det fulde omfang af lægemiddelinteraktioner kan ikke dækkes her, hvorfor vi opfordrer til brug af fx www.interaktionsdatabasen.dk (overvejende farmakokinetiske interaktioner baseret på publicerede studier samt data fra produktresumeer fra nye lægemidler og også data på hyppigt anvendte naturlægemidler), www.webmd.com/interaction-checker/ og http://www.drugs.com/drug_interactions.html.

Klinisk betydende interaktioner ses oftest ved brug af lægemidler med snævert terapeutisk interval (eks. VKA-behandling, samt visse psykofarmaka, antiepileptika og antiarytmika).

Man skelner mellem farmakodynamiske interaktioner, hvor lægemidlernes virkning på organismen (effekt/bivirkninger) påvirkes, og de farmakokinetiske interaktioner, hvor lægemidlernes kinetik (absorption, distribution, metabolisering og udskillelse) påvirkes.

P-glykoprotein (P-gp) er et transportprotein med betydning for absorption og ekskretion af lægemidler. CYP-enzymerne (fx CYP3A4) er vigtige for metaboliseringen af mange lægemidler forud for udskillelse gennem nyrerne eller med galden.

35.5.2 DOAK

DOAK har flere metaboliseringsveje og er derfor i mindre grad påvirkelige af farmakokinetiske interaktioner end VKA. Alle DOAKs er substrater til P-gp. Apixaban og rivaroxaban er herudover også substrater til CYP3A4. Tabel 35.2 viser kendte og potentielle farmakokinetiske interaktioner med DOAK.

Farvekoderne repræsenterer anbefalinger fra overvejelse om reduceret dosis til regulær kontraindikation, som angivet nederst i tabellen.

Vedr. potentielt blødningsfarlige farmakodynamiske interaktioner med andre lægemidler, herunder antitrombotika henvises til Kapitel 14: Peroral antikoagulansbehandling. For interaktion mellem DOAK og antineoplastiske lægemidler henvises til www.cat-app.dk.

Tabel 35.2: Vigtige lægemiddelinteraktioner for dabigatran (Pradaxa®), apixaban (Eliquis®), edoxaban (Lixiana®) og rivaroxaban (Xarelto®). Procent angiver den interaktionsrelaterede ændring i AUC af DOAK.

Lægemiddel

Baggrund for interaktioner

Dabigatran

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

Verapamil

P-gp og CYP3A4 hæmning

+ 12-180% (mindst effekt når dabigatran tages 2 timer inden verapamil)

Apixaban koncentration øges ifølge produktresume (SPC). Ikke behov for dosisjustering.

+ 53% (Ifølge SPC er der ikke behov for dosisreduktion)

Begrænset påvirkning (varsomhed ved creatinin clearance 15-50 mL/min)

Amiodaron

P-gp hæmning

+ 12-60%

Apixaban koncentration øges ifølge SPC. Ikke behov for dosisjustering.

+40%

Ingen ændring i plasma koncentration ved normal nyrefunktion, ingen data på reduceret nyrefunktion

Dronedaron

P-gp og CYP3A4 hæmning

+ 70-100%

Ingen data, men forventelig påvirkning og øget plasmakoncentration

+ 85% Overvej dosisreduktion til 30 mg daglig

Moderat effekt, bør undgås

Ketoconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol

P-gp, BCRP hæmning og direkte CYP3A4 hæmning

+ 140-150%

Dabigatran og prosaconazol dog orange interaktion.

+ 100%

+85-95%

+ 160%

Fluconazol

CYP3A4 hæmning

Ingen data

Ingen data

Ingen data

+42% ved systemisk indgift

Ciclosporin

P-gp og CYP3A4 hæmning

Ingen data, frarådes

Ingen data

+73% Overvej dosisreduktion til 30 mg daglig

+ 50%

Tacrolimus

P-gp og CYP3A4 hæmning

Ingen data, frarådes

Ingen data

Ingen data

Ingen data

Clarithromycin Erythromycin

P-gp og CYP3A4 hæmning

+ 15-20%

+60%

+90% Overvej dosisreduktion til 30 mg daglig

+ 30-54%

HIV-proteasehæmmere (fx Ritonavir)

P-gp, BCRP hæmning eller induktion og CYP3A4 hæmning

Ingen data, frarådes

Markant stigning

Ingen data, frarådes

+ 153%

Rifampicin Perikon/hyperikum Carbamazepin Phenytoin Phenobarbital

P-gp/BCRP og CYP3A4/CYP2J2 induktor

- 66%

- 54%

- 35%

- 50%

Syrehæmmende (PPI, H2-blokkere, Aluminiumhydroxid)

Absorption fra gastrointestinal kanalen

- 12-30%

Ingen ændring i

plasma

koncentration

Ingen ændring i plasma koncentration

Ingen ændring i plasma koncentration

Forkortelser: CYP, cytochrome; P-gp, permeability glycoprotein; BCRP, breast cancer resistance protein; PPI: proton pump inhibitor

Rød, kontraindiceret/ikke anbefalet.

Orange, overvej reduceret dosis.

Gul, overvej reduceret dosis ved øvrige ”gule farmaka” eller øvrige risikofaktorer (f.eks. nedsat nyrefunktion, lav kropsvægt, ældre patienter).

35.5.3 Warfarin

Warfarin metaboliseres af CYP2C9 (primært) og CYP3A4. Lægemidler, der påvirker (inducerer eller inhiberer) CYP2C9, giver således oftest anledning til betydende farmakokinetiske interaktioner med warfarin.

Generelt bør man ved ordination af et nyt lægemiddel hos patienter i warfarinbehandling undersøge det nye lægemiddels effekt på metaboliseringen af warfarin. Dette med særligt fokus på påvirkningen af CYP2C9 eller additive effekter. Ved tvivl bør INR måles 3-6 dage efter opstart af ny medicin.

Nedenstående tabel indeholder information om de vigtigste præparater relateret til interaktion med warfarin:

Tabel 35.3: Vigtigste præparater relateret til interaktion med warfarin

Lægemidler

Anbefaling

CYP2C9 inhibitorer

Amiodaron

Ved opstart af amiodaronbehandling anbefales en dosisreduktion af warfarin på 25-40% afhængigt af INR, der bør kontrolleres hyppigt. På grund af amiodarons lange halveringstid (op til 4 mdr) vil warfarins metabolisme være påvirket i flere måneder efter ophørt behandling med amiodaron.

Fluconazol, miconazol og metronidazol

Dosisreduktion af warfarin kan blive nødvendig, og det anbefales at foretage hyppig kontrol af INR ved indledning og ophør af kombinationsbehandlingen.

Sulfamethoxazol/trimethoprim

Andre antibiotika bør foretrækkes. Såfremt kombinationen er nødvendig, bør warfarindosis reduceres 15-20% afhængig af INR, der bør kontrolleres ved indledning og ophør af behandlingen.

CYP2C9 induktorer

Perikon (naturlægemiddel mod depression)

Kombinationsbehandling bør undgås. Hvis dette ikke er muligt, anbefales skærpet INR-kontrol særligt ved opstart og ophør af perikonbehandling.

Phenobarbital/primidon

Kombinationsbehandling med phenobarbital kræver ofte en warfarin dosisøgning på ca. 25%. Hyppig kontrol af INR ved indledning og ophør af kombinationsbehandlingen anbefales.

Rifampicin

Der kan være behov for betydeligt øget warfarindosis, og INR bør monitoreres tæt især ved indledning og afslutning af behandling med rifampicin. Alternativt erstattes warfarin af lavmolekylært heparin så længe der behandles med rifampicin.

Additiver

NSAID

Kombination af NSAID og warfarin bør undgås. Er kombinationen nødvendig, bør forebyggende behandling med en protonpumpehæmmer iværksættes.

Paracetamol

Dosis over 2 g daglig øger INR. Ved opstart af fast dosering skal dosis af warfarin evt nedsættes. Hyppig kontrol af INR ved indledning og afslutning af fast dosering samt ved vekslende p.n. doseringer.

ADP-hæmmere

Warfarin og ADP-hæmmere har en synergistisk effekt på hæmostasen og ved samtidig behandling øges risikoen for alvorlig blødning 2-3 gange. Ved indikation for tillæg af ADP-hæmmere, anbefales clopidogrel.

SSRI, SNRI antidepressiva

Samtidig behandling med warfarin og SSRI øger risikoen for blødning 2-3 gange i forhold til behandling med warfarin alene.

Forkortelser: CYP, cytochrome; INR, international normalised ratio; NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drugs; ADP, adenosine diphosphate; SSRI, selektiv serotonin reuptake inhibitor; SNRI: serotonin and noradrenalin reuptake inhibitor.

35.5.4 Statiner

Statiner opdeles i stoffer, der metaboliseres via CYP3A4 (atorvastatin, lovastatin og simvastatin), og stoffer, der metaboliseres via andre veje (pravastatin [% CYP], fluvastatin [CYP2C9 (og CYP2C8)], og rosuvastatin [CYP2C9]).

For at undgå bivirkninger kan man enten:

  • skifte til et statin, der ikke metaboliseres af CYP3A4 (pravastatin, fluvastatin, og rosuvastatin)
  • dosisreducere statinpræparatet eller
  • seponere relevant interaktionsmedicin

Tabel 35.4: Lægemiddelinteraktioner med statiner

Lægemiddel

Enzym

Statin

Bivirkning

Anbefalinger

Amiodaron

Inhiberer CYP2C9, CYP3A4, P-gp

Lovastatin

Øger statin koncentration/risiko for myopati

Reducer lovastatin dosis til 40mg dagligt

Simvastatin 

Reducer simvastatin dosis til 20mg dagligt

Amlodipin

Inhiberer CYP3A4

Lovastatin

Øger statin koncentration/ risikoen for myopati

Reducer lovastatin og simvastatin dosis til 20mg dagligt  

Simvastatin

Atazanavir, lopinavir/ritonavir

Inhiberer CYP3A4, CYP2D6

Atorvastatin

Øger risiko for myopati 

Ved bivirkninger reducer til acceptabel dosis

Fluvastatin

Ved bivirkninger reducer til acceptabel dosis

Lovastatin

Undgå kombination med lovastatin 

Rosuvastatin

Ved bivirkninger reducer til acceptabel dosis

Simvastatin

Undgå kombination med simvastatin

Ciclosporin

Inhiberer CYP3A4, P-gp

Atorvastatin

Øger statin koncentrationen gennem adskillelige mekanismer

Øger risikoen for myopati

Reducer atorvastatin dosis til 10 mg dagligt

Fluvastatin

Reducer fluvastatin dosis til 40 mg dagligt

Lovastatin

Undgå kombination

Rosuvastatin

Reducer rosustatin dosis til 5 mg dagligt

Simvastatin

Undgå kombination

Digoxin

 -

Atorvastatin 

Øger digoxin koncentrationen

Vær opmærksom på digoxin bivirkninger

Diltiazem

Inhiberer CYP3A4, P-gp  

Atorvastatin

Øger statin koncentrationen/ risikoen for myopati

Ikke nødvendigt at justere atorvastatin

Lovastatin

Reducer lovastatin dosis til 20 mg dagligt

Simvastatin

Reducer simvastatin dosis til 10 mg dagligt

Dronedaron

P-gp

Lovastatin

Øger statin koncentrationen/ risikoen for myopati

Reducer lovastatin og simvastatin dosis til 10 mg dagligt

Simvastatin

Fibrater bortset fra gemfibrozil (kontraindiceret)

Inhiberer CYP2C9

Atorvastatin

Risiko for myopati, rhabdomyolyse, akut nyresvigt

Reducer statindosis betydeligt (f.eks. højest anbefalede simvastatin dosis 10 mg).

Fluvastatin

Lovastatin

Rosuvastatin

Simvastatin

Fluconazol 

For øvrige ”azoler” (Itraconazol, ketoconazol, voriconazol og posaconazol) se Tabel 35.6

Inhiberer CYP2C9, CYP3A4    

Atorvastatin

Myopati

Ved bivirkninger reducer til acceptabel dosis

Fluvastatin

Lovastatin

Rosuvastatin

Simvastatin

 Fusidin

Inhiberer CYP3A4

Atorvastatin

Myopati, rhabdomyolyse

Statiner bør pauseres ved behandling med fusidin og først genoptages 7 dage efter ophør med fusidin

Fluvastatin

Lovastatin

Rosuvastatin

Simvastatin

Gemfibrozil   

Inhiberer OATP1B1   

Atorvastatin

Øger statin koncentrationen/ risikoen for myopati

Kan kombineres

Lovastatin

Undgå kombination

Rosuvastatin

Kan kombineres 

Simvastatin

Undgå kombination

Fluvastatin

Undgå kombination

Ticagrelor  

Inhiberer CYP3A4  

Atorvastatin

Øger statin koncentrationen/ risikoen for myopati

Ingen ændring

Lovastatin

Ingen ændring

Simvastatin

Ingen ændring

Verapamil

Inhiberer CYP3A4, P-gp

Lovastatin

Øger statin koncentrationen/ risikoen for myopati

Reducer lovastatin dosis til 20 mg dagligt

Simvastatin

Reducer simvastatin dosis til 10 mg 

Warfarin

CYP2C9

Atorvastatin

Umiddelbart ingen ændring

Kan kombineres

Fluvastatin

Højere INR/risiko for blødning

Tættere opfølgning af INR initielt

Lovastatin

Rosuvastatin

Simvastatin

Forkortelser: CYP, cytochrome P; OATP, organic anion-transporting polyprotein; P-gp, permeability glycoprotein; INR, international normalised ratio.

Rød, kontraindiceret/ikke anbefalet.

Orange, overvej reduceret dosis.

35.5.5 Anti-infektiøs medicin

Tillæg af visse typer anti-infektiøs medicin kan give anledning til betydende interaktioner med patientens kardiologiske behandling. Det drejer sig hovedsageligt om gruppen af makrolider og azol-svampemidler samt HIV-lægemidler. 

I kardiologisk sammenhæng kan både makrolider og flourokinoloner (særligt moxifloxacin) desuden medføre QT-forlængelse.

Penicilliner og carbapenemer medfører sjældent interaktioner.

De systemiske svampemidler nystatin, anidulafungin og caspofungin har ingen betydende interaktioner med de typiske kardiologiske lægemidler. 

Nedenstående tabeller er en oversigt over de vigtigste interaktioner samt behandlingsanbefalinger mellem kardiologiske lægemidler og makrolider samt ”azoler”.

Tabel 35.5: Lægemiddelinteraktioner med makrolider

 

Azithromycin

Clarithromycin

Erythromycin

Roxithromycin

Baggrund for interaktioner

Mulig P-gp hæmmer og påvirkning af bakterieflora i tarm.

Svag til moderat P-gp hæmmer og stærk CYP3A4 hæmmer. Påvirkning af bakterieflora i tarm.

Moderat hæmmer af CYP3A4 og P-gp. Påvirkning af bakterieflora i tarm.

Svag hæmmer af CYP3A4. Påvirkning af bakterieflora i tarm.

Digoxin

Substrat for P-gp.

Øget plasmakoncentration af digoxin. Evt. måling af S-digoxin samt monitorering af bivirkninger.

Warfarin

Substrat for bl.a. CYP3A4 og effekt påvirkelig af tarmflora.

Øget effekt af warfarin. Hyppig INR-kontrol

Dabigatran, rivaroxaban, apixaban

Hæmmer P-gp og CYP3A4.

Øget absorption og koncentration af dabigatran, rivaroxaban og apixaban.  

Edoxaban

Hæmmer P-gp og CYP3A4.

Mangler data

Mangler evidens

Øget absorption og koncentration. Monitorer for blødning

Mangler data

Statiner

Simvastatin, atorvastatin og lovastatin er substrater for CYP3A4.

Øger moderat risikoen for rhabdomyolyse ved simvastatin, formentlig i mindre grad for lovastatin og atorvastatin. Risikoen for pravastatin og rosuvastatin er ikke beskrevet, men kan ikke udelukkes. Pauser statin eller monitorer bivirkninger

Kombination med simvastatin og lovastatin frarådes.  Kombinationsbehandling med pravastatin og clarithromycin kan medføre øget plasmaoncentration af pravastatin.

Næppe klinisk betydende interaktion med statiner.

Antiarytmika Amiodaron, ronedarone, sotalol, flecainid

Øget risiko for QT-forlængelse. Kombination frarådes.

Calciumantagonister. Verapamil og diltiazem hæmmer CYP3A4. Amlodipin og felodipin er substrater for CYP3A4.

Ingen data.

Verapamil og diltiazem øger plasmakoncentrationen af clarithromycin og erythromycin og øger risikoen for QT-forlængelse. Amlodipins og felodipins plasmakoncentration øges ved samtidig behandling med risiko for blodtryksfald. Kombination med verapamil og diltiazem frarådes. Monitorer blodtryk og overvej dosisjustering af felodipin og amlodipin.


Ingen data.

Ticagrelor           

Substrat for CYP3A4

Ingen data.

Øget plasmakoncentration af ticagrelor. Kombination frarådes.

Ingen data

Ivabradin

Substrat for CYP3A4

Ingen data.

Øget plasmakoncentration for ivabradin og risiko for QT-forlængelse. Kombination frarådes.

Sildenafil

Substrat for CYP3A4

Ingen data.

Øget plasmakoncentration og dermed øget risiko for blodtryksfald. Kombination frarådes.

Ingen data

Forkortelser: CYP, cytochrome; P-gp, permeability glycoprotein.

Rød, kontraindiceret/ikke anbefalet.

Orange, overvej reduceret dosis.

Gul, overvej reduceret dosis ved øvrige ”gule farmaka” eller øvrige risikofaktorer (f.eks. nedsat nyrefunktion, lav kropsvægt, ældre patienter).

 

Tabel 35.6: Lægemiddelinteraktioner med svampemidler (”azoler”)

 

Fluconazol

Voriconazol

Itraconazol,

Ketoconazol,

Posaconazol

Miconazol

Baggrund for interaktioner

Hæmmer CYP2C9 og i moderat grad CYP3A4 men dosisafhængigt

Hæmmer af CYP3A4 og CYP2C9

Markant hæmmer af CYP3A4 og P-glucoprotein

Hæmmer CYP3A4 også ved oral gel

Warfarin

Substrat for bl.a. CYP3A4 og effekt påvirkelig af tarmflora.

Dosisafhængig øget eksponering af warfarin. Kontrol af INR og mulig dosisreduktion af warfarin.

Dabigatran,

Rivaroxaban,

Apixaban

Moderat øget plasmakoncentration af rivaroxaban, få data for øvrige DOAK Observer bivirkninger.

Øget plasmakoncentration af rivaroxaban og apixaban. Kombination frarådes. Dog for dabigatran og prosaconazol, ikke kontraindiceret, overvej reduceret dosis (”orange interaktion”). 

Teoretisk øget eksponering af rivaroxaban og apixaban. Observer for bivirkninger.


Edoxaban

   

Øget plasmakoncentration af edoxaban. Kombination frarådes. Man kan forsøge at reducere til 30 mg x 1.

 

Statiner

Simvastatin, atorvastatin og lovastatin er substrater for CYP3A4.

Fluvastatin er substrat for CYP2C9.

Se Tabel 35.4

Kan øge plasmakoncentration af simvastatin, lovastatin, atorvastatin og fluvastatin. Samtidig behandling frarådes. Pauser statin eller skift til pravastatin eller rosuvastatin. Hvis behandling med statin fortsættes da i lav dosis og under tæt monitorering af bivirkninger.

Kan øge plasmakoncentration af simvastatin, lovastatin og atorvastatin. Samtidig behandling frarådes. Pauser statin eller skift til pravastatin eller rosuvastatin.

Kan øge plasmakoncentration af simvastatin og fluvastatin. Pauser statin eller skift til pravastatin eller rosuvastatin. Hvis behandling med statin fortsættes da i lav dosis og under tæt monitorering af bivirkninger.

Calciumantagonister

Verapamil og diltiazem er substrater for CYP3A4.

Amlodipin og felodipin er substrater for CYP3A4.

Øget plasmakoncentration af amlodipin, felodipin, lercanidipin. Monitorer bivirkninger.

Ingen data, ingen forventet interaktion

AT-II antagonister

Øget plasmakoncentration af losartan og irbesartan. Næppe klinisk betydning.

Øget plasmakoncentration af losartan. Kontroller BT. 

Ingen data

Ticagrelor

Substrat for CYP3A4.

Øget plasmakoncentration af ticagrelor. Kombination frarådes.

Ingen data

Ivabradin

Substrat for CYP3A4.

Øget plasmakoncentration af ivabradin. Kombination frarådes. 

Ingen data 

Digoxin

Substrat for P-gp.

Ingen data

Øget plasmakoncentration af digoxin. Evt. måling af S-digoxin samt monitorering af bivirkninger.

Ingen data 


Forkortelser: CYP, cytochrome; P-gp, permeability glycoprotein.

Rød, kontraindiceret/ikke anbefalet.

Orange, overvej reduceret dosis.

Gul, overvej reduceret dosis ved øvrige ”gule farmaka” eller øvrige risikofaktorer (f.eks. nedsat nyrefunktion, lav kropsvægt, ældre patienter).

 
Vi bruger cookies for at optimere funktionaliteten af denne hjemmeside, og indsamler statistik til forbedring af din brugeroplevelse. Ved at anvende hjemmesiden accepterer du denne brug af cookies i overenstemmelse med vores privatlivspolitik.
OK