Pulmonal hypertension (PH) er et syndrom forårsaget af øget modstand i lungekredsløbet, som medfører øget lungekarmodstand og ultimativt højre ventrikelsvigt og tidlig død. PH defineres som et forhøjet pulmonalarteriemiddeltryk (mPAP) ≥20mmHg i hvile, målt ved højresidig hjertekateterisation. Normalt er mPAP i hvile 14 ± 3mmHg. Hæmodynamisk inddeles PH i præ-kapillær PH og post-kapillær PH baseret på måling af pulmonalarterie indkilingstrykket (PAWP). Lungekarmodstanden (PVR) har enheden Wood Units og beregnes som den transpulmonale gradient (TPG: PAPm-PAWP) divideret med cardiac output (CO). PVR er normalt <2 Wood Units.
PH betegner en hæmodynamisk og patofysiologisk tilstand, der optræder i flere forskellige kliniske sammenhænge og inddeles i 5 forskellige grupper (Tabel 13.1). Behandlingsprincipper i de fem grupper er ikke ens. Specielt kan specifik pulmonal vasodilaterende behandling, som anvendes ved gruppe 1 PAH, være direkte kontraindiceret i andre grupper. Korrekt klassifikation af den enkelte patient er derfor afgørende for at sikre den rette behandling.
Gruppe 1. Pulmonal arteriel hypertension (PAH) | |
---|---|
1.1 Idiopatisk (IPAH) | |
Gruppe 2. Pulmonal hypertension ved venstresidig hjertesygdom | |
2.1 Systolisk hjertesvigt | |
Gruppe 3. Pulmonal hypertension ved lungesygdom og/eller hypoxæmi | |
3.1 KOL | |
Gruppe 4. Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH) og andre pulmonalarterie obstruktioner | |
4.1 Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH) | |
Gruppe 5. PH med uklar og/eller multifaktoriel mekanisme (sarkoidose, myeloproliferative tilstande | |
| 5.1 Hæmatologiske sygdomme (kronisk hæmolytisk anæmi, myeloproliferative tilstande |
Diagnosen PH stilles desværre ofte sent i sygdomsforløbet med en forsinkelse på to til tre år fra symptomdebut, og bør overvejes hos alle patienter med relevante symptomer. Specielt skal man være opmærksom på patienter, der er i øget risiko for udvikling af PAH (arvelig disposition, medfødte hjertesygdomme, bindevævssygdom (især sklerodermi og systemisk lupus erythematosus), HIV eller portal hypertension) og mistænke kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH) ved funktionsnedsættelse efter tidligere akut lungeemboli.
Påvisning af pulmonal hypertension
Symptomerne ved PH er uspecifikke, udløses i begyndelsen ved anstrengelse og omfatter:
Senere optræder
Anamnesen bør indeholde oplysninger om mulige risikofaktorer som:
Funktionsniveauet hos patienter med PAH angives som WHO-klasse I-IV (svarer til NYHA klassifikationen ved hjerteinsufficiens).
Objektiv undersøgelse
Undersøgelsesprogrammet ved mistanke om PH indeholder typisk transthorakal ekkokardiografi (TTE) som screeningsundersøgelse. Ved screeningsverificeret PH suppleres med undersøgelser, der karakteriserer typen af PH og dermed behandlingsmuligheder for pulmonal hypertension, udover behandling af eventuel grundsygdom (Figur 13.1).
Transthorakal ekkokardiografi (TTE)
Er vigtig som screening for PH. En tricuspidalklapreturgradient (TRG) >40mmHg angiver høj sandsynlighed for PH, men PH bør også overvejes ved lavere TRG, hvis der samtidigt er andre ekkokardiografiske tegn på højre ventrikel (RV) belastning:
Bestemmelse af typen af pulmonal hypertension
Højresidig hjertekateterisation
Foretages med henblik på:
PH inddeles i præ-kapillær, post-kapillær eller kombineret i henhold til Tabel 13.2. Ved visse former af præ-kapillær PH undersøges lungekredsløbets akutte vasoreaktivitet ved en pulmonal vasodilatationstest overfor inhaleret nitrogen oxid (NO). Patienter med CTEPH undersøges med selektiv pulmonalangiografi.
Definition | Hæmodynamik |
---|---|
PH | mPAP ≥20mmHg |
Præ-kapillær PH | mPAP ≥20mmHg |
Post-kapillær PH | mPAP ≥20mmHg |
For den enkelte patient med PAH indikerer følgende parametre en dårlig prognose:
Prognosen ved CTEPH er lige så alvorlig som ved PAH. Vellykket kirurgisk pulmonal endarterektomi (PEA) medfører en markant forbedring af prognosen.
Calciumantagonister
Calciumantagonister bør aldrig anvendes, medmindre der er påvist signifikant reversibilitet ved en pulmonal vasodilatationstest overfor NO ved højresidig hjertekateterisation. Er der positiv vasodilatationstest, kan patienten behandles med dihydropyridin-calciumantagonist alene (højst 10% og ved en længere tidshorisont 5% af patienterne). Patienter med PAH og negativ vasoreaktivitetstest har risiko for hæmodynamisk kollaps ved behandling med calciumantagonister pga. negativ inotrop effekt og systemisk vasodilatation.
Prostanoider
Prostanoider forøger cAMP intracellulært og medfører pulmonal vasorelaksation, hæmning af celleproliferation i pulmonalarterierne, inotrop stimulation af RV samt hæmning af trombocytaggregationen.
Epoprostenol (syntetisk prostacyclin) anvendes til behandling af PAH-patienter i WHO-funktionsklasse III-IV. Pga. kort halveringstid (½-3 min.) er kontinuerlig infusion i et tunneleret centralt venekateter via bærbar infusionspumpe nødvendig. Ved svigt af infusionssystemet er der risiko for alvorlig rebound-PAH.
Øvrige bivirkninger omfatter kateterinfektion/sepsis, vasodilatation, hypotension, takykardi, flushing, hovedpine, kvalme, opkastning, kolik og kæbesmerter.
Iloprost har en længere halveringstid på 30 min. Kan anvendes som inhalation og kræver 6-9 inhalationer dgl. via et kompakt ultralydsdrevet inhalationsudstyr (4-5 min. pr. inhalation). Færre bivirkninger fra systemkredsløbet (pulmonal selektivitet). Anvendes ofte i kombination med oral sildenafil, som forstærker virkningen. Kan også anvendes intravenøst via bærbar infusionspumpe.
Treprostinil er et prostanoid med længere halveringstid end både epoprostenol og iloprost. Kan anvendes som kontinuerlig subkutan eller intravenøs infusion. Lægemidlet fremkalder individuelt varierende grader af inflammation i huden, hvilket begrænser stoffets anvendelse til subkutan infusion. Treprostinil kan administreres intravenøst via en ekstern pumpe eller en implanterbar infusionspumpe (LenusPro), der indopereres under huden.
Selexipag er en oralt aktiv IP prostacyclinreceptor-agonist, der reducerer sygdomsprogression og hospitalisering ved PAH. Det er også virksomt hos PAH patienter, som i forvejen er i behandling med endothelinreceptor-antagonister eller fosfodiesterase-5 (PDE-5)-hæmmere, men har ikke vist supplerende effekt ved allerede iværksat dobbeltbehandling med endothelinreceptor-antagonister og PDE-5-hæmmere på det primære endepunkt, pulmonal vaskulær modstand.
Endothelinreceptor-antagonister
Endothelin fremkalder vasokonstriktion og celleproliferation i pulmonalkredsløbet, begge dele modvirkes af endothelinreceptor-antagonister.
Bosentan er en kompetitiv blokker af endothelin ETA og ETB receptorer. Administreres oralt. Forbedrer symptomer, hæmodynamik og prognose for PAH patienter i WHO funktionsklasse II-IV. Reversibel leverpåvirkning (forhøjede transaminaser) optræder hos 10%. Behandlingen kræver regelmæssig monitorering af leverfunktionsparametrene i hele behandlingsperioden. Øvrige bivirkninger omfatter flushing, vægtstigning, væskeretention, ødemer, fald i hæmoglobin, hæmning af hormonal antikonception, teratogenicitet og måske mandlig infertilitet.
Ambrisentan er en selektiv blokker af endothelin ETA receptorer. Administreres oralt. Kan anvendes til behandling af PAH patienter i WHO funktionsklasse II-IV. Ambrisentan har færre interaktioner end bosentan, men kræver også jævnlig monitorering af leverparametre. Særligt fald i hæmoglobin kan optræde (ukendt mekanisme).
Macitentan er en oral kombineret ETA- og ETB blokker, der forbedrer symptomer og prognose ved PAH (WHO funktionsklasse II-IV). Mindre levertoxisk end bosentan og færre interaktioner. Særligt fald i hæmoglobin kan optræde (ukendt mekanisme).
Stimulatorer af sGC-NO-cGMP systemet
Tadalafil er en PDE-5-hæmmer med lang virkningsvarighed til anvendelse ved PAH WHO klasse II-III (administreres peroralt x1 dgl.). Bivirkningerne omfatter hovedpine, synsforstyrrelser og gastrointestinale symptomer. Anvendes i dag typisk som førstevalg pga. lang halveringstid, hvilket øger compliance.
Sildenafil er en PDE-5-hæmmer, som potenserer virkningen af endogent NO i lungekredsløbet. NO fremkalder vasorelaksation og hæmning af celleproliferation i pulmonalarterierne. Forbedrer symptomer og hæmodynamik hos PAH patienter i WHO-klasse II-III. Administreres peroralt i doser fra 20-80mg x 3 dgl. Bivirkningerne omfatter hovedpine og synsforstyrrelser.
Riociguat er en stimulator af opløseligt guanylat cyklase (sGC), der efterligner virkningen af NO og forøger cGMP i bl.a. pulmonalarteriernes glatte muskelceller. Det forbedrer symptomer og prognose ved PAH og CTEPH (WHO funktionsklasse II-IV). Administreres oralt. Bivirkningerne omfatter hovedpine, synsforstyrrelser og gastrointestinalesymptomer.
Nitroglycerin, nitroprussid og nicorandil er kontraindicerede under behandling med PDE-5- hæmmere eller riociguat. Riociguat og PDE-5-hæmmere må ikke kombineres pga. risiko for hypotension.
Behandlingsmål og monitorering
Virkningen af den medicinske behandling rettet mod PAH kontrolleres hos den enkelte patient med WHO-funktionsklasse, 6-min. gangtest, TTE og hæmodynamik (højresidig hjertekateterisation). Det tilstræbes, at patienter opnår WHO funktionsklasse I-II, en 6-min. gangtest over 440 m og fravær af RV svigt.
Kombinationsbehandling hos patienter med PAH
Flere undersøgelser har vist positiv effekt ved kombination af specifikke farmaka for PAH med forskellige virkningsmekanismer (endothelin-blokker, PDE-5-hæmmer/sGC stimulator, prostanoid). Mange PAH-patienter er i 2-stofs- og et stigende antal i 3-stofsbehandling.
Specifikke PAH farmaka ved PH-gruppe 2, og 3
Der er ingen evidens for gavnlig virkning af specifikke PAH-midler ved PH relateret til venstresidig hjertesygdom eller lungesygdom (PH-gruppe 2 og 3), fraset at det i et nyligt enkelt studium er vist, at inhaleret treprostinil forbedrer 6-min. gangtest, reducerer NT-proBNP og reducerer risiko for klinisk progression ved PH relateret til interstitiel lungesygdom. Behandlingen forventes ikke indført i Danmark med nuværende evidensniveau. Der er vist direkte forværring af sygdom ved brug af riociguat og ambrisentan ved interstitiel lungesygdom eller KOL og ved macitentan og sildenafil ved PH sekundært til venstre ventrikel sygdom.
Brug af PAH farmaka ved behandling af CTEPH (PH-gruppe 4)
Riociguat er vist at forbedre symptomer og funktionsevne i denne patientgruppe. Der en vis klinisk erfaring med andre specifikke farmaka for PAH, men der mangler systematisk dokumentation af effekten.
Risikoen for udvikling af CTEPH efter akut lungeemboli er omkring 2-4% og kun 50-75% af patienter med CTEPH har haft verificerede tilfælde af venøs tromboembolisme. Prognosen er alvorlig og patienter i WHO-klasse II-IV skal henvises til invasiv udredning og vurdering med henblik på evt. intervention (højresidig hjertekateterisation og selektiv pulmonalangiografi). Udredning foregår på PH-centrene. PEA og BPA-behandling for CTEPH foregår på Aarhus Universitetshospital (AUH).
Førstevalgsbehandlingen er PEA, som oftest har eklatant virkning på den pulmonale hæmodynamik, symptomer og overlevelse. For nogle patienter er PEA et kurativt indgreb. Den perioperative mortalitet på AUH er lav med ca. 2%.
CTEPH patienter der er inoperable eller som har betydende PH efter PEA kan ofte tilbydes BPA. Ved fortsat PH kan man overveje specifik pulmonal vasodilaterende behandling som nævnt i Afsnit 13.8
Alle patienter med CTEPH behandles med livslang AK-behandling (Vitamin K antagonist (VKA) med INR 2-3). Der bruges VKA pga. ringe erfaring med NOAK.
Såfremt der i anamnesen er akut lungeemboli, bør patienterne på undersøgelsestidspunktet have været i AK behandling i mindst 3 måneder efter den akutte episode (trombematerialet skal være organiseret/fibroseret på operationstidspunktet).
Høj TRG ≥50mmHg ved den akutte lunge emboli giver mistanke om mere kronisk højre ventrikel belastning, og henvisning til PH-center kan overvejes tidligere.