ESC Guideline vedrørende dyslipidæmi

Der har blandt arbejdsgruppen og selskabernes repræsentanter været diskuteret nedenstående.

Der er opnået konsensus om at anbefale endorsement af ovenstående guidelines i Danmark med nedenstående kommentarer:

Side 9 tabel 3  “ New recommendation and new and revised concepts”

Linje 1-3 ”Cardiovascular imaging for assessment of ASCVD risk: Assessment of arterial (carotid and/or femoral) plaque burden on arterial ultrasonography should be considered as a risk modifier in individuals at low or moderate risk”.

Arbejdsgruppen anbefaler, at ovenstående endorses i forhold til pt´er med moderate risk men ikke hos patienter med low risk, hvor formulering “may be considered” anbefales i stedet :  “Cardiovascular imaging for assessment of ASCVD risk: Assessment of arterial (carotid and/or femoral) plaque burden on arterial ultrasonography should be considered as a risk modifier in individuals at moderate risk and may be considered at low risk”.

Linje 4-5 “Cardiovascular imaging for assessment of ASCVD risk. CAC score assessment with CT should be considered as a risk modifier in the CV risk assessment of asymptomatic individuals at low or moderate risk”.

Arbejdsgruppen anbefaler at ovenstående endorses i forhold til pt´er med moderate risk men ikke hos patienter med low risk, hvor formulering ”may be considered” anbefales i stedet:  ” CAC score assessment with CT should be considered as a risk modifier in the CV risk assessment of asymptomatic individuals at moderate risk and may be considered at low risk”.

Side 15: Tabel 4  ”Cardiovascular risk categories ”

Der er taget stilling til de enkelte risikogrupper og anbefalede LDL mål i de respektive patientgrupper under nedenstående punkter.

Side 20: 5.4.3, 2. spalte ”Fasting or non-fasting”

Der står ikke direkte i teksten, hvad der anbefales, men det nærmeste er linje 11, hvor der skrives ” indeed, a number of guidelines recommend non-fasting”.

Arbejdsgruppen anbefaler, at ovenstående endorses, dog med følgende kommentar: Ved forhøjet triglycerider skal efterfølgende blodprøver være fastende.

Side 21: Tabellen “Recommandations for lipid analyses for cardiovascular disease risk estimation”

Linje 6 : “ApoB analysis is recommended for risk assessment, particularly in people with high TG levels, DM, obesity, metabolic syndrome or very low LDL-C levels”.

Arbejdsgruppen anbefaler, at ovenstående ikke endorses”.

Kommentar:  Der anbefales istedet følgende formulering: “ApoB analysis may be considered  for risk assessment, particularly in people with high TG levels, DM, obesity, metabolic syndrome  or very low LDL-C levels”.

Linje 10 :  “Lp(a) measurement should be considered at least once in each adult life”.

Arbejdsgruppen anbefaler, at ovenstående ikke endorses.

Kommentar : Arbejdsgruppen anbefaler i stedet følgende formulering:  “Lp(a) measurement  may be considered at least once in each adult life”.

Linie 14 :  ”Lp(a) should be considered in selected patients with a family history of premature CVD.

Arbejdsgruppen anbefaler, at ovenstående endorses.

Side 22: Tabellen “ Recommendations for treatment goals for low-density lipoprotein cholesterol” 

Linje 1-2:  “ In secondary prevention for patients at very high risk, an LDL-C reduction of ≥ 50% and a LDL < 1,4 mmol/l (<55mg/dl) are recommended”.

Arbejdsgruppen anbefaler, at ovenstående endorses med den kommentarer, at målet LDL < 1,4 mmol kun anbefales til pt´er med dokumenteret iskæmisk hjertesygdom (pt´er med AMI, UAP, stabil angina og/eller revaskulariseret med PCI eller CABG).

Linje 3-4 : “In primary prevention for individuals at very-high risk, but without FH, an LDL-C reduction of ≥ 50% from baselined and an LDL-C goal of < 1.4 mmol/L (< 55 mg/dL) are recommended.

Arbejdsgruppen anbefaler at ” In primary prevention for individuals at very-high risk but without FH, an LDL-C reduction of ≥ 50% from baseline is recommended men IKKE  ”and an LDL-C goal of < 1.4 mmol/L (< 55 mg/dL)”.

Kommentar: Arbejdsgruppen anbefaler, at målet er LDL < 1,8 mmol /L ved primær prævention. Der ønskes yderligere dokumentation for denne gruppe, før grænsen sænkes yderligere (evidensen bygger på tre metaanalyser, level C).

Linje 7-9: “For patients with ASCVD who experience a second vascular event within 2 years (not necessarily of the same type as the first event) while taking maximally tolerated statin-based therapy, an LDL-C goal of < 1.0 mmol/L (< 40 mg/dL) may be considered”.

Arbejdsgruppen anbefaler, at ovenstående ikke endorses.

Kommentar: Arbejdsgruppen mener, at målet for denne gruppe bør være LDL < 1,4 mmol /l. Ovenstående baserer sig alene på FOUIRER og ODYSSEY OUTCOMES studierne, det er en klasse IIbB rekommendation og arbejdsgruppen anbefaler, at der afventes yderligere evidens for denne patientgruppe, før grænsen sænkes til LDL< 1,0 mmol/l.

Side 28:  8.1.4 Adverse effects and interactions of statins.

linje 2 : ”evening administration is usually recommended”.

Arbejdsgruppen anbefaler, at ovenstående ikke endorses.

Kommentar : Dette gælder kun for simvastatin og pravastatin. Men ikke for statiner med lang halveringstid som atorvastatin og rosuvastatin.

Side 29: linje 24 -26, 1.spalte

“Progression to liver failure is exceedingly rare, therefore routine monitoring of ALT during statin treatment is no longer recommended”.

Arbejdsgruppen anbefaler, at ovenstående ikke endorses.

Kommentar: Arbejdsgruppen anbefaler en måling af ALAT efter dosisøgning og derefter en gang årligt.

linje 31-32 , 2. spalte

 “Combination of statins with gemfibrozil enhances the risk of myopathy, and its association with statins must be avoided.

Arbejdsgruppen anbefaler, at vi ikke endorser ovenstående.

Kommentar: Kun gemfibrozil er tilgængelig i Danmark. Arbejdsgruppen anbefaler, at det anføres, at kombinationen statin og gemfibrozil er en specialist behandling.

Side 38 tabellen “Recommendation for drug treatment of patients with hypertriglyceridemia”

Linje 1-4: “Statin treatment is recommended as the first drug of choice to reduce CVD risk in high risk individuals with hypertriglyceridemia (TG levels > 2,3 mmol /L (> 200mg/dL)).

Arbejdsgruppen anbefaler, at ovenstående endorses.

Linje 5-9 ” In high risk (or above) patients with TG levels between 1,5-5,6 mmol/L (135-499 mg/dL) despite statin treatment , n-3 PUFAs (icosapent ethyl 2 x 2 g/day) should be considered in combination with a statin”.

Arbejdsgruppen anbefaler, at ovenstående endorses med nedenstående kommentar.

Kommentar: Evidensen er begrænset, klasse IIaB, men der lægges vægt på, at der er tale om high risk or above patients. Icosapent ethyl fåes ikke i DK, så n-3 PUFA svarer til fiskeoliekapsler 2g x 2/dag i DK.

Linje 10-14 ” In primary prevention patients who are at LDL-C goal with TG > 2,3 mmol/L (> 200 mg/dl), fenofibrate or bezafibrate may be considered in combination with statins”.

Arbejdsgruppen anbefaler at ovenstående ikke endorses.

Kommentarer: TG niveauet er sat meget lavt med ringe evidens klasse IIbB, kombinationen af fibrat og statin bør kun undtagelsesvis anvendes i primær forebyggelse.

Linje 15-19 ” in high risk patients who are at LDL-C goal with TG levels > 2,3 mmol/l (> 200 mg/dl) fenofibrate or bezafibrate may be considered in combinations with statins”.

Arbejdsgruppen anbefaler, at ovenstående ikke endorses.

Kommentar : TG niveauet er sat meget lavt med ringe evidens klasse IIbC.

Side 40: Tabellen “Recommendation for detection and treatment of patients with heterozygous  familial hypercholesterolaemia”

Linje 21-26 “For FH patients with ASCVD who are at very high risk, treatment to achieve a ≥ 50 % reduction from baseline and an LDL-C < 1.4 mmol/L (< 55 mg/dL) is recommended. If goals cannot be achieved, a drug combination is recommended”.

Arbejdsgruppen anbefaler, at ovenstående endorses (klasse IC).

Linje 27-30 “In primary prevention for individuals with FH at very-high risk, an LDL-C reduction of ≥ 50% from baseline and an LDL-C goal of < 1.4 mmol/L (< 55 mg/dL) should be considered (klasse IIaC)”.

Arbejdsgruppen anbefaler “In primary prevention for individuals with FH at very-high risk, an LDL-C reduction of ≥ 50% from baseline“ endorses men IKKE “and an LDL-C goal of < 1.4 mmol/L (< 55 mg/dL) should be considered”

Kommentar:  Arbejdsgruppen mener, at LDL< 1,4 mmol /l ikke er tilstrækkeligt dokumenteret for denne patientgruppe. Ovenstående anbefaling baserer sig på en klasse IIaC dokumentation, som arbejdsgruppen ikke finder tilstrækkelig til at implementere ovenstående. Arbejdsgruppen anbefaler i stedet formuleringen ”and an LDL-C goal of < 1.8 mmol/L (< 55 mg/dL) may be considered”

Side 43: Tabellen “Recommendations for the treatment of dyslipidemias in older people (aged > 65 years)”

Linje 3 “Initiation of statin treatment for primary prevention in older people > 75 years may be considered, if at high risk or above”.

Arbejdsgruppen anbefaler, at ovenstående endorses.

Kommentar:  Der lægges vægt på, at der står ”may be considered”.

Side 44: box 7” Summary of dyslipidaemia in metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus “.            

Arbejdsgruppen anbefaler, at boks 7 ”Summary of dyslipidaemia in metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus” inklusiv målene for ApoB hos diabetikere endorses.

Side 45: Tabellen “Recommendations for treatment of dyslipidaemias in diabetes mellitus”

samt tabel 4 side 15 “Cardiovascular risk categories”.

Linje 1-4  tabellen side 45 “In patients with T2DM at very-high risk, an LDL-C reduction of ≥ 50% from baseline and an LDL-C goal of < 1.4 mmol/L ( < 55 mg/dL) is recommended.

Arbejdsgruppen anbefaler, at “In patients with T2DM at very-high risk, an LDL-C reduction of ≥ 50% from baseline and an LDL-C goal of < 1.4 mmol/L (< 55 mg/dL)“ endorses for DM patienter med kendt iskæmisk hjerte-kar sygdom, men ikke for patientgrupperne “DM with target organ damage, or at least three major risk factors, or early onset of T1DM of long duration (> 20 years), (Tabel 4 “very high risk”, side 15 ) , idet vi mener, at målet for de to førstnævnte patientgrupper bør være LDL < 1,8  mmol /l,  og der ikke er tilstrækkelig evidens vedr. varigheden af DM og behandlingsmål.

Kommentar: Arbejdsgruppen finder ikke tilstrækkelig videnskabelig dokumentation til at sænke LDL grænsen til < 1,4 mmol /l. Der er opnået konsensus med DES vedr. ovenstående betragtninger.

Linje 2-5 “ In patients with T2DM at high risk, an LDL-C reduction of 50 % from baseline and a LDL-C goal of < 1,8 mmol /l is recommended”.

Arbejdsgruppen anbefaler, at ovenstående ikke endorses.

Kommentar: High risk diabetes patienter (table 4 side 15) er defineret som patienter

1.  with DM without target organ damage.

2.  with DM duration ≥ 10 years.

3.  or another additional risk factor.

Ad punkt 1 og 3: DES anbefaler LDL ≤ 2,6 mmol/L til type 2 diabetespatienter uden komplikationer og med ingen eller én risikofaktor, og et mål på 1,8 mmol/L til patienter med komplikationer eller flere risikofaktorer. Som risikofaktorer er defineret i DES diabetes guidelines (age, hypertension, dyslipidemia, smoking, obesity). Stort set alle type 2 diabetes patienterne vil have mindst én risikofaktor og derfor være omfattet af anbefalingen.

Ad punkt 2: DES er kommet med følgende kommentar iht. til diabetes varighed:

DES anfører ”In both T1DM and young-onset T2DM, there is a paucity of evidence to indicate the age at which statin therapy should be initiated”. DES mener ikke, at varighed af T1DM i sig selv skal føre til et strammere behandlingsmål. Da T1DM oftest debuterer i barne-/ungdomsårene, vil det betyde et strammere mål for mange unge T1DM patienter med en meget lav absolut risiko. Behandlingen bør i stedet bero på en individuel risikovurdering, som angivet i henhold til den nyligt opdaterede NBV for behandlingen af type 1 diabetes:

Primær profylakse: Det anbefales at lave en individuel vurdering af den absolutte risiko forud for opstart af behandling. Der anbefales statinbehandling ved medium (10-20 %) eller høj (< 20%) 10 års risiko for at udvikle hjertekarsygdom. Behandlingsmål: LDL-kolesterol < 2,6 mmol/l eller mindst 50 % reduktion ved LDL 2,6-5,2 mmol/l.

Hos højrisikopatienter (moderat til svært forhøjet albuminuri eller flere risikofaktorer som hypertension, rygning og arvelig disposition): Behandlingsmål: LDL-kolesterol < 1,8 mmol/l eller mindst 50 % reduktion ved LDL 1,8-3,5 mmol/l.

Sekundær profylakse: Høj-intensiv statinbehandling indiceret uanset lipidniveau (atorvastatin 40-80 mg eller rosuvastatin 20 mg). Behandlingsmål: LDL-kolesterol < 1,8 mmol/l (evt 1,4 mmol/l ) eller mindst 50 % reduktion ved LDL 1,8-3,5 mmol/l.

Arbejdsgruppen anbefaler, at DES´s vejledninger for T1DM og T2DM følges med den kommentar, at vi, som sekundær profylakse til DM patienter, anbefaler et mål for LDL på < 1,4 mmol/l og ikke < 1,8 mmol /l.

Linje 16-20 :“Statins therapy is not recommended in premenopausale patients with diabetes who are considering pregnancy or are not using contraceptions”.

Arbejdsgruppen anbefaler, at der endorses ”Statins therapy is not recommended in premenopausale patients with diabetes who are considering pregnancy, men anbefaler, at sætningen ”or are not using contraceptions” ikke endorses.

Kommentar : Sidstnævnte vil føre til overbehandling med præventionsmidler specielt hos de yngre kvinder.

Linje 20-25: ” Statin therapy may be considered in both T1DM og T2DM patients aged ≤ 30 years with evidence of end organ damage and/or an LDL -C level > 2,5 mmol /l, as long as pregnancy is not being planned“,

og side 15 table 4 “Cardiovascular risk categories” under boksen “Moderate risk” Young patients (T1DM < 35 years ;T2DM < 50 years) with DM duration < 10 years ,without other risk factors“.

Arbejdsgruppen anbefaler, at ovenstående ikke endorses jf. ovenstående kommentarer.

Kommentar: In both T1DM and young-onset T2DM, there is a paucity of evidence to indicate the age at which statin therapy should be initiated (klasse IIbC).

Side 47: Tabellen “Recommendations for lipid-lowering therapy in very-high-risk patients with acute coronary syndromes”.

Tabellen anbefales endorset fraset:

Linje 24-30: “ For patients who present with an ACS and whose LDL-C levels are not at goal, despite already taking a maximally tolerated statin dose and ezetimibe, the addition of a PCSK9 inhibitor early after the event (during hospitalization for the ACS event if possible) should be considered”.

Arbejdsgruppen anbefaler, at ovenstående ikke endorses.

Kommentar: Arbejdsgruppen finder, at PCSK9 inhibitor behandling bør opstartes af kardiologer med erfaring indenfor området. Desuden anbefales det, at formuleringen “should be considered” ændres til “may be considered”.

Side 47: AKS tabellen “Recommendations for lipid-lowering therapy in very-high-risk patients undergoing percutaneous coronary intervention”.

“Routine pre-treatment or loading (on a background of chronic therapy) with a high-dose statin should be considered in patients undergoing PCI for an ACS or elective PCI”.

Arbejdsgruppen anbefaler at ovenstående endorses.

Kommentar: Det er allerede praksis i DK.

Side 48: tabellen “Recommendations for lipid-lowering therapy for the prevention of atherosclerotic cardiovascular disease events in patients with prior ischaemic stroke”.

“Patients with a history of ischaemic stroke or TIA are at very high-risk of ASCVD, particularly recurrent ischaemic stroke, so it is recommended that they receive intensive LDL-C lowering therapy”. 

Arbejdsgruppen anbefaler, at ovenstående endorses, men med nedenstående kommentar:

Kommentar: Arbejdsgruppen og Dansk Neurologisk Selskab er enige om at anbefale, at   LDL < 1,4 mmol/L  for ”Patients with a history of ischaemic stroke or TIA“ , som anført i tabel 4 side 15  “Cardiovascular risk categories” ikke endorses,  men at vi fastholder behandlingsmålet, som i aktuelle NBV : dvs LDL < 1.8 mmol/l eller minimum 50 % reduktion i LDL, hvis udgangsværdien er LDL 1.8-3.5 mmol/ for denne gruppe patienter. Der findes ikke tilstrækkelig videnskabelig dokumentation til at rykke grænsen ned < 1,4 mmol /L på nuværende tidspunkt.

Side 49: Tabellen ”Recommendations for lipid management in patients with moderate to    severe (Kidney Disease Outcomes Quality Initative stage 3-5) chronic kidney disease.

Det er arbejdsgruppens anbefaling, at tabellen endorses, dog med nedenstående kommentarer til linie 1-4 ”It is recommended that patients with Kidney Disease Outcomes Quality Initative stage 3-5 CKD are considered to be at high or very high risk of ASCVD”.

Kommentar: Arbejdsgruppen og Dansk Nefrologisk Selskab finder ikke tilstrækkelig videnskabeligt belæg for at patienter med eGFR < 30ml/min/1,73m2 skal behandles til LDL < 1,4 mmol /l, ej heller at patienter med eGFR 30-59 mL/min/1.73m2 skal ned under LDL < 1,8 mmol /l.

Kommentar fra Nefrologisk Selskab: Generelt viser undersøgelser, at hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (eGFR < 30 ml/min/1.73m2) kan den gavnlige effekt af medikamentel sænkning af LDL-cholesterol være mindre markant og samtidig mere problematisk også i forhold til ”safety concerns”.

Arbejdsgruppen og Dansk Nefrologisk Selskab anbefaler derfor, at den nuværende NBVs LDL grænser fastholdes med følgende handlingsmål:

Behandlingsmålet for patienter med eGFR < 30ml/min/1,73m2 er LDL < 1.8 mmol/l eller minimum 50 % reduktion i LDL, hvis udgangsværdien er LDL 1.8-3.5 mmol/l, og for patienter med eGFR 30-60 mL/min/1.73m2 anbefales LDL kolesterol < 2.6 mmol/L eller minimum 50 % reduktion i LDL, såfremt ubehandlet LDL er 2,6-5,2 mmol/L.

Side 51: Tabellen ”Recommendations for lipid-lowering drugs in patients with peripheral    arterial disease ( including carotid artery disease).

“In patients with PAD, lipid-lowering therapy, including a maximum tolerated dose of statin plus ezetimibe or a combination with a PCSK9 inhibitor if needed, is recommended to reduce the risk of ASCVD events”.

Arbejdsgruppen anbefaler, at ovenstående endorses, dog med nedenstående kommentar til tabel 10 side 15:

Angående ABI: ABI < 0.9 er en lige så stærk risikofaktor for events som carotis og femoral plaque, hvilket taler for at rykke dem op i very high risk. Men omvendt – normal ABI siger ikke at patienter er i lav-risiko. Det gør fravær af CAC og fravær af cortisk plaque derimod.

Så på det foreliggende anbefales at fastholde målværdierne i vores nuværende NBV:

LDL < 1.8 mmol/l eller minimum 50 % reduktion i LDL hvis udgangsværdien er LDL 1.8-3.5 mmol/l. Der er opnået konsensus med Dansk Karkirurgisk Selskab om ovenstående”.

Side 53: Tabel 13 “Summary of recommendation for monitoring lipids and enzymes in patients before and on lipid-lowering therapy”.

Linje 23 “How often should CK be measured in patients taking lipid-lowering drugs”:

Der anføres: ”If CK is > 4 x ULN, do not start drug therapy”.

 I DCS NBV kapitel 28 ”Dyslipidæmi” anbefales, at statin ikke initieres ved CK > 5 x ULN.

Arbejdsgruppen anbefaler at ”If CK is > 4 x ULN, do not start drug therapy” endorses.