Revideret af DCS’s arbejdsgruppe vedr. Arvelige Hjertesygdomme, marts 2012

32.1 Generelle forhold
32.2 Klinisk udredning
32.3 Genetisk testning og rådgivning
32.4 Klinisk opfølgning af slægtningene efter udredningen

32.1 Generelle forhold

DCS anbefaler systematiseret familieudredning ved en række arvelige hjertesygdomme (Tabel 32.1) (Klaringsrapport: Arvelige hjertesygdomme, DCS 2006).

* genetisk undersøgelse kan tilbydes

Præsymptomatisk udredning af slægtninge motiveres af, at de arvelige hjertesygdomme som f.eks. langt QT syndrom, Brugada syndrom, arytmogen højre ventrikel kardiomyopati,  hypertrofisk kardiomyopati og dilateret kardiomyopati (lamin A/C mutation) kan have livstruende arytmier som debutsymptom. Andre sygdomme, som f.eks. familiær hyperkolesterolæmi, familiær amyloidose, arvelig hæmokromatose men også familiær dilateret kardiomyopati kan være asymptomatiske langt hen i en irreversibel patologisk udvikling. Pludselig hjertedød (SCD) hos en yngre person har ikke sjældent en arvelig ætiologi. Der er gode behandlingsmuligheder ved de arvelige hjertesygdomme.

Tidlig indsats ift. slægtningene forventes at kunne reducere - og i andre tilfælde at forhindre - sygdoms- eller symptom-udvikling. Identifikation af familiemedlemmer i risiko er derfor hensigtsmæssig og kan finde sted ved kliniske undersøgelser, og kan ofte støttes af gendiagnostik.

Arvegangen ved de arvelige hjertesygdomme er overvejende autosomal dominant. Derfor vil den halvdel af patientens 1. ledsslægtninge (forældre, søskende og børn), der bærer den samme genfejl som patienten, være i risiko for at udvikle den samme sygdom.

I ca. halvdelen af familierne kan en sygdomsfremkaldende genændring identificeres. Penetransen er inkomplet og ekspressionen ofte varierende og for flere af sygdommene aldersrelateret.

Slægtninge, der tilbydes udredning, skal forud grundigt informeres om, at hvis der findes tegn på sygdom, kan det få betydning for fremtidig tegning af pensioner og forsikringer, erhvervsvalg (herunder sport) og ved vurdering af egnethed til adoption. Genetiske fund og normale kliniske undersøgelsesresultater opfattes at være omfattet af tavshedspligten og utilgængelige for tredje part, herunder forsikringsselskaber. 

32.2 Klinisk udredning

Lokalt; 

Probanden - dvs. den først-diagnosticerede i familien.

Familieanamnese; har patienten  1. ledsslægtninge og i givet fald, skønnes disse at kunne have gavn af udredning (behandlingsmuligheder, alder, comorbiditet). Hvis probanden måtte have ønske om at få børn, vil gentestning ift. evt. præ-natal diagnostik kunne være relevant. 

Probanden henvises til det specialiserede center, hvis der er slægtninge, der kan have gavn af udredning eller hvis der er overvejelser om ”familie-forøgelse”.

I centret;

Arvegangen vurderes ud fra diagnosen, familieanamnesen og stamtræet, og dermed hvem der er sandsynlige bærere af den sygdomsfremkaldende gen-ændring og om der er grund til at tilbyde udredning af andre end 1. ledsslægtningene. Herefter kontaktes slægtningene. Den initiale kontakt til slægtningene foregår altid gennem probanden. Efter modtagelse af positivt tilsagn fra den enkelte slægtning tilbydes han/hun et sygdomsspecifikt klinisk udredningsprogram (Tab. 32.2), der kan afklare, om han/hun er klinisk syg.

Beslutningen om at tilbyde familieudredning beror på en samlet, konkret vurdering ud fra sygdommens penetrans, ekspressivitet, alvorlighed og typiske debutalder og i vurderingen indgår derfor familieanamnese, stamtræ og slægtningenes alder og øvrige helbredsforhold. –

Klinisk udredning forudgår som hovedregel genetisk undersøgelse. Dette motiveres bl.a. af, at behandlingen baseres på symptomer og kliniske fund og at svartid på den molekylær-genetiske undersøgelse kan være meget varierende (dage til ½ år) og at de familier (ca. halvdelen), hvori der ikke påvises en mutation, alligevel skal kunne behandles og følges ud fra kliniske fund alene. 

32.3 Genetisk testning og rådgivning

Udredningen foretages primært af kardiologer i de specialiserede centre med bistand fra klinisk genetikere samt biokemikere og danner basis for vurdering af diagnosesikkerhed, prognose, gentagelsesrisiko, behandlingsmuligheder og behov for profylaktiske undersøgelser samt prænatal diagnostik. Af Tab 32.1 fremgår, hvilke sygdomme, der aktuelt kan tilbydes genetisk testning for.

Kriterierne for gentestning er, at en eller flere i familien skønnes at kunne have gavn af resultatet; be- eller afkræfte bærer-status og dermed behov for opfølgning, profylaktiske tiltag eller prænatal diagnostik.

Kardiologen i centret varetager hovedparten af den genetiske rådgivning, men i en række tilfælde kan der være behov for rådgivning ved klinisk genetiker (prænatal diagnostik, præimplantations-genetisk diagnostik (=ægsortering), diagnostik af ikke myndige eller efter patient-ønske).

De mulige udfald af gen-testning – og anvendelsen af svarene:

1. Hvis probanden får påvist en sikker sygdomsassocieret mutation, - vil 

  a. - familiemedlemmer, som er bærere af denne mutation, tilbydes klinisk opfølgning

  b. - familiemedlemmer, som ikke er bærere af denne mutation, afsluttes fra yderligere opfølgning

2. Hvis probanden ikke får påvist en sygdomsassocieret mutation - kan man ikke genetisk skelne mellem slægtninge, der er – eller ikke er - i risiko for at udvikle sygdommen og alle slægtningene vil derfor blive tilbudt fortsat klinisk kontrol.

Udredning af børn

Børn anbefales almindeligvis ikke klinisk og genetisk undersøgelse for sygdomme, der helt overvejende debuterer efter den alder, hvor barnet selv kan tage stilling (15-18 år). Ses den pågældende sygdom imidlertid i barnealderen - som for eksempel langt QT syndrom og hypertrofisk kardiomyopati - anbefales klinisk undersøgelse fra omtrentlig debutalder efter individuelt skøn. Genetisk undersøgelse af børn anbefales efter individuelt skøn, men som hovedregel kun såfremt et positivt (- eller negativt) svar a priori skønnes at munde ud i aktiv behandling (- eller ophør heraf) (f.eks. medicinsk behandling eller ICD ved langt QT syndrom eller katecholaminerg polymorf ventrikulær takykardi). 

32.4 Klinisk opfølgning af slægtningene efter udredningen

Slægtninge, der ikke har familiens gen-ændring, afsluttes.

Raske med en påvist gen-ændring følges efter et individualiseret kontrolprogram.

Når mutationsbærerne og de klinisk syge slægtninge er identificeret, vil der restere en større gruppe slægtninge, hvor der ikke har kunnet påvises en sygdomsfremkaldende gen-ændring i familien og som er uden symptomer eller positive objektive fund og andre med borderline symptomer og/eller borderline objektive fund. Der vil være behov for at følge hovedparten af disse slægtninge i et sygdomsspecifikt program mhp, om de evt. senere udvikler sygdommen.

x=undersøges hos alle;  (x)=evt. suppl. undersøgelse afhængig af resultatet af initiale undersøgelse. Blodprøver (BP) mærket x anvendes diagnostisk og blodprøver mærket (x) evt. differential-diagnostisk.

*Ved mistanke om Brugada syndrom anvendes flecainid infusion som led i udredningen.

**Aorta-aneurismer og/eller -dissektioner kan udover ved Marfan syndrom bl.a. også ses med familiær ophobning ved Ehlers-Danlos, Turner, Loeys-Dietz og Noonans syndromerne, såvel som i familier uden påviselig syndrom-association. Tilsvarende er der i en række tilfælde påvist en genetisk ætiologi. Mange tilfælde er imidlertid ikke genetisk bestemte, men har anden ætiologi f.eks. arteriel hypertension, primær aortaklap-sygdom eller traume. Der foreliger ikke præcise anbefalinger for familieudredning ved aorta-aneurismer / dissektion fraset i relation til Marfan syndrom. For at imødekomme familier med aneurismer / dissektion foreslås indtil mere præcise anbefalinger er udarbejdet følgende: Optræder der i en familie aorta-aneurisme eller -dissektion hos 2 eller flere < 60 år, kan deres 1. ledsslægtninge tilbydes udredning med ekkokardiografi og MR af aorta fra 25 års alderen og herefter med 5 års intervaller.

 ***Ved pludselig død (<50 år) er det afgørende for evt. familieudredning, at der foretages obduktion med henblik på påvisning af kardial eller ikke-kardial dødsårsag, inklusive toxicologisk undersøgelse og makroskopisk og mikroskopisk undersøgelse af hjertet, samt sikring af blod og evt. væv (fryses- ikke paraffin-indstøbning) til genetisk undersøgelse. 

Forfattere: Henrik Kjærulf Jensen og Henning Bundgaard.

Referenter: Jacob Tfelt-Hansen og Finn Lund Henriksen.